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Un nuovo strumento valuta i rischi evolutivi degli antibiotici

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Un nuovo strumento valuta i rischi evolutivi degli antibiotici

Effetti fitness delle mutazioni genetiche knock-out in E. coli in presenza di quattro antibiotici. Credito: DOI: 10.7554/eLife.73250

I batteri si sono evoluti pericolosamente per contrastare molti dei farmaci progettati per ucciderli. Di conseguenza, una crescente crisi di resistenza agli antibiotici è responsabile di oltre 700.000 decessi ogni anno, emergendo come uno dei problemi sanitari più urgenti del mondo.

Poiché lo sviluppo di nuovi antibiotici per il trattamento delle infezioni è in fase di stallo, molti pazienti ora ricevono trattamenti basati su più farmaci nella speranza che i loro effetti terapeutici articolari possano prevenire l’evoluzione di un’ulteriore resistenza. Eppure ci sono molti rischi e incognite coinvolti in tali trattamenti multi-farmaco.

Dare un farmaco a un paziente spesso fa sì che i batteri sviluppino resistenza contro di esso. Fortunatamente, alcuni di questi mutanti resistenti diventano più suscettibili a un secondo farmaco, che consente ai medici di curare con successo l’infezione. Tuttavia, i medici non possono sempre essere sicuri di quando e se l’evoluzione seguirà questo corso fortunato. Ancora peggio, la resistenza contro il farmaco iniziale può ritorcersi contro e causare un aumento della resistenza contro il secondo farmaco, lasciando i medici senza ulteriori opzioni di trattamento.

Gli scienziati dell’Università della California di San Diego hanno ora sviluppato un modo che può aiutare i medici a calcolare le probabilità di esiti fortuiti per diverse coppie di farmaci e quindi aumentare le probabilità di un trattamento di successo. Come descritto nel diario eVita, La studentessa Sarah Ardell e il professore assistente Sergey Kryazhimskiy hanno sviluppato un modello matematico in grado di calcolare il rischio di evoluzione della resistenza per varie coppie di farmaci.

“Il problema con l’uso di più farmaci per curare i batteri è che semplicemente non sappiamo quali mutazioni sono disponibili per i batteri”, ha affermato Kryazhimskiy, della Sezione di Ecologia, comportamento ed evoluzione della Divisione di scienze biologiche. “In molte situazioni, i batteri possono avere accesso a mutazioni che li rendono resistenti a entrambi i farmaci e a mutazioni che li rendono resistenti al primo farmaco ma suscettibili al secondo. In tali situazioni, è molto difficile prevedere in che modo la popolazione si evolverà. Il modello che abbiamo sviluppato ci consente di fare queste previsioni”.

Nello sviluppo del modello, Ardell e Kryazhimskiy hanno utilizzato un nuovo concetto chiamato “JDFE”, che sta per “distribuzione congiunta degli effetti di fitness (di nuove mutazioni)”. JDFE caratterizza i vari tipi di mutazioni disponibili per i batteri e consente ai ricercatori di classificare le coppie di farmaci in quelle che facilitano o ostacolano la resistenza a più farmaci.

Dopo aver esaminato i dati mutazionali disponibili per il batterio Escherichia coli, i ricercatori hanno scoperto molte mutazioni di resistenza contro vari antibiotici comunemente usati che portano a sensibilità collaterale (un risultato benefico) o resistenza collaterale (un risultato dannoso) con altri farmaci. Dicono che il loro nuovo modello potrebbe aiutare a prevedere meglio i risultati della resistenza, il che significa una vittoria per i pazienti infetti, anche se non è infallibile data l’inevitabile casualità dell’evoluzione.

Ardell si è detta sorpresa nell’apprendere che la resistenza agli antibiotici non può essere considerata un semplice processo deterministico. Più ha imparato, più è diventato chiaro che diverse popolazioni batteriche evolvono la resistenza in modi diversi, anche in condizioni di laboratorio controllate. Gli stessi esperimenti condotti da laboratori diversi spesso producono risultati contraddittori, ha scoperto.

Il ceppo di batteri, la concentrazione di farmaci e le sostanze nutritive nell’ambiente dell’organismo possono portare a un miscuglio di risultati.

“Ma anche se tutte queste cose sono esattamente le stesse, potresti comunque ottenere risultati diversi in due diverse iterazioni solo perché l’evoluzione si accumula per mutazioni casuali”, ha detto Ardell. “Due popolazioni diverse potrebbero aver accumulato in modo casuale diverse mutazioni con diversi effetti collaterali, anche se tutto il resto è uguale. C’è così tanta variabilità e casualità in questi processi, che è una cosa incredibilmente importante a cui pensare per i pazienti. Vogliamo somministrare un farmaco coppie che siamo fiduciosi che produrranno, per quanto possibile, una sensibilità collaterale, e non solo il 50 percento delle volte”.

I ricercatori indicano che c’è ancora molto da imparare sulla diversità degli effetti collaterali delle mutazioni di resistenza.

Ardell sta ora studiando coppie di farmaci che trattano lo stesso bersaglio, il ribosoma, un importante complesso proteico all’interno delle cellule batteriche. Sta costruendo un modello metabolico della cellula per comprendere il JDFE da una prospettiva meccanicistica.

“Il punto cruciale del nostro risultato è che possiamo prevedere la probabilità di un’evoluzione della resistenza collaterale”, ha affermato Kryazhimskiy. “Non è perfetto, ma è preferibile non avere idea di cosa accadrà. Se scegliamo attentamente le coppie di farmaci, possiamo ridurre al minimo la probabilità di resistenza collaterale. Non possiamo precludere completamente l’esito negativo, ma possiamo ridurre al minimo la possibilità che accadrà. Il nostro lavoro potrebbe eventualmente aiutare i medici a scegliere farmaci che minimizzino l’evoluzione della multiresistenza”.


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