Home Notizie recenti Un nuovo approccio identifica composti antitumorali altamente specifici

Un nuovo approccio identifica composti antitumorali altamente specifici

73
0

Credito: Unsplash/CC0 di dominio pubblico

I ricercatori del Baylor College of Medicine e del Texas Children’s Hospital hanno identificato composti potenti e altamente specifici che interferiscono con le proteine ​​​​contenenti bromodominio (BD) coinvolte nel cancro. I composti, chiamati BET BD1-inibitori, sono un punto di partenza nello sviluppo di farmaci antitumorali potenzialmente più efficaci con minori effetti collaterali.

La squadra riporta nel Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze che il nuovo approccio sviluppato presso il Center for Drug Discovery (CDD) di Baylor consente lo screening di miliardi di composti contemporaneamente e identifica con precisione potenti molecole simili a farmaci che si legano alla proteina cancerosa di interesse. Un vantaggio chiave di questo approccio è il prezzo: questi schermi sono una frazione del costo dei metodi precedenti. In esperimenti di laboratorio con cellule, i nuovi inibitori BD1 avevano una marcata attività anti-leucemica.

“Le proteine ​​​​contenenti BD sono implicate nel cancro, nell’infiammazione, nelle malattie infettive e nei disturbi metabolici e sono emerse come potenziali bersagli farmacologici in una varietà di malattie”, ha affermato la dott.ssa Joanna Yi, uno degli autori principali e assistente professore di ematologia/oncologia pediatrica a Baylor e Texas Children’s. “Oltre un decennio di ricerca ha dimostrato che i BD-inibitori possono aiutare a controllare la crescita del cancro; tuttavia, quando testati negli studi clinici, alcuni hanno avuto effetti collaterali e un’efficacia limitata, arrestando l’ulteriore sviluppo clinico. Ciò ha incoraggiato il nostro gruppo a cercare BD- più efficaci inibitori”.

I ricercatori si sono concentrati sull’identificazione di inibitori specifici per i primi bromodomini (BD1) nel bromodominio e nel sottogruppo extraterminale (BET) delle proteine ​​umane. Ricerche recenti hanno dimostrato che BD1 è molto importante nella guida del cancro, hanno spiegato i ricercatori.

“Per identificare nuovi inibitori del BD1, abbiamo sfruttato uno strumento di scoperta di farmaci innovativo, più veloce e più conveniente chiamato tecnologia di chimica codificata dal DNA, che ci consente di selezionare miliardi di composti”, ha affermato il primo autore, il dottor Ram K. Modukuri , uno scienziato del personale presso il Dipartimento di Patologia e Immunologia e il CDD di Baylor.

Il metodo più comunemente usato per scoprire i farmaci, chiamato screening ad alto rendimento, prevede lo screening di un massimo di un milione di composti in singole provette. Al contrario, utilizzando la tecnologia chimica codificata dal DNA, il team è stato in grado di schermare 4 miliardi di molecole codificate nel DNA tutte in una provetta contro BD1 per trovarne una che si legherebbe ad esso con un’elevata specificità rispetto al legame con altri bromodomini.

“La tecnologia chimica codificata dal DNA ci ha permesso di identificare CDD-724, un composto altamente selettivo per BD1. È circa 2.000 volte migliore nell’inibire BD1 che nell’inibire altri bromodomini umani, incluso il secondo bromodominio (BD2) del sottogruppo BET “, ha detto Modukuri.

Come funziona la tecnologia chimica codificata dal DNA?

“Il processo della tecnologia di chimica codificata dal DNA prevede uno screening simultaneo di miliardi di molecole, ognuna contrassegnata da un codice a barre del DNA”, ha affermato l’autore corrispondente, il dott. Martin Matzuk, professore e presidente di patologia e immunologia e direttore del Center for Drug Discovery presso Baylor. “Le molecole che ‘si attaccano’ alla proteina (in questo caso BD1) sono identificate mediante il sequenziamento del codice a barre del DNA allegato. Questo è uno schermo di scoperta rapida di farmaci e il nostro studio dimostra il suo enorme potenziale per trovare candidati unici per farmaci antitumorali .”

Per capire meglio perché il loro inibitore BD1 si distingue rispetto ad altri inibitori, il team ha unito le forze con il dottor Choel Kim, professore associato di farmacologia e biologia chimica, che è anche membro del CDD e del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor . I ricercatori hanno condotto studi molecolari 3D per determinare la posizione precisa sulla proteina BD1 a cui si lega l’inibitore BD1. Hanno scoperto che l’inibitore BD1 si lega a un’area poco profonda sulla proteina BD1, cosa che non si vede in altri inibitori BD1. Questa scoperta rappresenta una nuova opportunità per esplorare altri inibitori selettivi del BD1.

“Stiamo cercando composti altamente specifici, potenti ed efficaci con effetti collaterali ridotti che possiamo portare alla clinica”, ha affermato Yi, anche membro del CDD di Baylor e del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. “Siamo pronti a testare questi composti in modelli animali per valutarne la sicurezza e l’efficacia, il che è un passo avanti verso le sperimentazioni cliniche”.


Articolo precedenteCasi di vaiolo delle scimmie negli Stati Uniti ora a 21, due ceppi identificati
Articolo successivo2 ceppi di vaiolo delle scimmie negli Stati Uniti suggeriscono una possibile diffusione non rilevata