Un modello più chiaro e visivo per diagnosticare e monitorare il danno epatico indotto da farmaci

Fig. 1 Flusso di lavoro schematico dell’analisi dei dati e della strategia di modellazione. Credito: DOI: 10.1007/s00204-021-03114-z

Il danno epatico indotto da farmaci (DILI) è una reazione avversa all’ingestione di un farmaco, che può manifestarsi sia nelle fasi di sviluppo, sia nel loro uso clinico e anche dopo essere stato approvato come farmaco. È la principale causa di insufficienza epatica acuta in Europa e negli Stati Uniti, e la sua incidenza è aumentata a causa della polifarmacia che va di pari passo con l’aumento della durata della vita della popolazione, e dall’uso prolungato di parafarmaci o prodotti erboristici. .

L’epatite indotta da farmaci si presenta in tre forme clinicamente differenziate. Con una predominanza del danno epatocellulare e la morte dei linfociti, come colestasi (diminuzione del flusso biliare) o con uno schema misto. L’imprevedibilità di questa patologia, la sua rilevanza clinica, la diagnosi carente e la mancanza di marker prognostici rappresentano una preoccupazione sanitaria. L’epatite indotta da farmaci non viene diagnosticata direttamente misurando alcuni parametri specifici della malattia, ma viene comunque eseguita mediante criteri diagnostici di esclusione, dopo aver scartato altre possibili cause.

Il gruppo di ricerca del Gruppo Misto IIS La Fe dell’Università di Valencia per l’epatologia sperimentale e il trapianto di fegato, guidato dal professor José Vicente Castell, e integrato all’interno del CIBEREHD, ha affrontato questo problema combinando la sua traiettoria di studio dell’epatotossicità causata da farmaci, con la utilizzato della tecnologia omica avanzata. Questo studio è unico, in quanto è la prima volta che viene utilizzata la metabolomica, ovvero lo studio dei cambiamenti nei metaboliti che avvengono in un campione biologico del sangue dei pazienti, in questo caso, durante una malattia del fegato.

Analisi e modellazione dei dati

L’articolo, “Analisi metabolomica per discriminare i fenotipi di danno epatico indotto da farmaci (DILI)”, pubblicato sulla rivista Archivi di Tossicologia, comprende uno studio osservazionale longitudinale condotto su 79 pazienti affetti da DILI, diagnosticati e reclutati nell’arco di tre anni nell’ospedale di La Fe, nell’ambito del progetto europeo HECATOS, in cui l’Università di Valencia ha svolto un ruolo significativo.

Attraverso l’analisi metabolomica dei campioni di sangue di questi pazienti, ottenuti durante il loro processo epatico fino al loro completo recupero (settimane/mesi), hanno valutato centinaia di metaboliti nel plasma, le molecole che fanno parte del metabolismo delle cellule epatiche. Ciò ha consentito di ottenere una grande quantità di informazioni che, opportunamente elaborate mediante modelli matematici di bioinformatica, “ci hanno permesso di identificare un gruppo di metaboliti che, come firma o impronta analitica, si sono rivelati caratteristici e discriminanti del fenotipo e della gravità della malattia”, afferma Guillermo Quintás, primo firmatario dello studio.

Lo studio rivela e sostiene l’esistenza di biomarcatori metabolici rilevanti per i fenotipi colestatici ed epatocellulari di DILI. La misurazione di questi biomarcatori consente di stabilire il livello di danno epatocellulare, colestasi o livello di recupero che un paziente ha quando è stato prelevato il campione.

Tutte le informazioni ottenute da ogni campione di ogni paziente sono state condensate dagli autori sotto forma di diagrammi grafici ternari che possono essere direttamente e facilmente interpretati. “Ciascuno dei vertici del triangolo rappresenta il livello di danno epatocellulare o colestatico o il livello di guarigione di un paziente in un determinato momento. Le informazioni ottenute dal metaboloma consentono di collocare all’interno di detto diagramma ternario un punto che rappresenta paziente e la cui distanza dai vertici indica il fenotipo del DILI e la sua gravità”, afferma José Vicente Castell, ricercatore senior e promotore di questa iniziativa scientifica.

“Rappresentare i dati dell’analisi metabolomica nel diagramma ternario e durante tutto il processo epatico ci consente di visualizzare in modo molto intuitivo l’evoluzione della malattia e il livello di guarigione”, afferma Isabel Conde, che era incaricata del reclutamento e della diagnosi dei pazienti con DILI .

Questo modo di affrontare lo studio dei pazienti con DILI, utilizzando la metabolomica, è del tutto innovativo e offre vantaggi rispetto all’attuale modalità di diagnosi e monitoraggio di questi pazienti. Questa strategia apre la strada ad una diagnosi più diretta e specifica, e ad un accurato monitoraggio dell’epatite da farmaci o DILI, oltre a stabilire il livello di recupero funzionale del fegato danneggiato, al di là della mera assenza di marker enzimatici nel sangue .


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