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Targeting della via molecolare che causa l’ipertensione arteriosa polmonare

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L’evidenza dell’ipertensione polmonare è l’evidenza nell’ispessimento delle pareti arteriose. Credito: Wikimedia Commons

L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è un tipo di pressione sanguigna elevata nei polmoni, in cui i vasi sanguigni si restringono, si bloccano o si distruggono, causando un maggiore lavoro del cuore e, nel tempo, provocando debolezza e insufficienza cardiaca.

La malattia è relativamente rara, ma colpisce circa 100.000 persone negli Stati Uniti e provoca 20.000 decessi all’anno. Non esiste una cura.

In uno studio pubblicato il 4 maggio 2022 in Scienza Medicina traslazionalei ricercatori della San Diego School of Medicine dell’Università della California descrivono la via di segnalazione sottostante che si traduce in PAH e una nuova terapia con anticorpi monoclonali che blocca la formazione anormale dei vasi sanguigni che caratterizza la malattia.

A livello cellulare, la PAH progredisce con la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari (vSMC) che causano il restringimento delle piccole arterie polmonari, portando a una diminuzione progressiva di ossigeno nel sangue. Un gruppo di ricerca, guidato dall’autore senior Patricia A. Thistlethwaite, MD, Ph.D., professore di chirurgia presso la UC San Diego School of Medicine e chirurgo cardiotoracico presso la UC San Diego Health, si è concentrato sulla sovraespressione del ligando NOTCH JAGGED- 1, una proteina legante coinvolta nella segnalazione cellulare e, in questo caso, nello sviluppo di piccole vSMC polmonari.

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Hanno scoperto che la sovraespressione del ligando NOTCH3, JAGGED-1, stimola la proliferazione di vSMC, ma il ligando NOTCH3 DELTA-LIKE 4 la inibisce. I ricercatori hanno quindi sviluppato un anticorpo monoclonale terapeutico che blocca selettivamente la segnalazione NOTCH3 indotta da JAGGED-1, invertendo efficacemente l’ipertensione polmonare in due modelli di roditori della malattia, senza effetti collaterali tossici.

“Questi risultati rivelano due ruoli opposti dei ligandi NOTCH,” disse Thistlethwaite. “È importante sottolineare che apre le porte a un trattamento potenzialmente nuovo e sicuro per la PAH, utilizzando un anticorpo monoclonale che inibisce selettivamente l’attivazione di NOTCH3 nel sistema vascolare polmonare.”

I coautori includono: Yu Zhang, Moises Hernandez, Jonathan Gower, Nolan Winicki, Xena Morataya, Sebastian Alvarez, Jason X.-J. Yuan e John Shyy, tutti all’UC San Diego.


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