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Ricerca COVID-19 utilizzando organoidi bronchiali e applicazioni di scoperta di farmaci

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5 TCID50/pozzetto) e quindi coltivato con terreno di differenziazione per 2 giorni. b Analisi di immunofluorescenza di KRT5 (rosso) e α-tubulina acetilata (verde) in BO-ALI non infetto. I nuclei sono stati colorati di contrasto con DAPI (blu). c Analisi di immunofluorescenza di ACE2 (verde) e α-tubulina acetilata (rossa) in BO-ALI non infetto. I nuclei sono stati colorati di contrasto con DAPI (blu). d La quantità di virus infettivo nel supernatante di BO o BO-ALI infetto è stata misurata mediante il test TCID50. La significatività statistica è stata valutata utilizzando l’ANOVA unidirezionale seguito dal test post hoc di Tukey (*P <0,05). I dati rappresentano la media ± SD da tre esperimenti indipendenti. e Analisi di immunofluorescenza della proteina Spike SARS-CoV-2 (SP) (verde) e dell'α-tubulina acetilata (rossa) in BO-ALI non infetto 2 giorni dopo l'infezione. Analisi di immunofluorescenza di SARS-CoV-2 SP (verde) e KRT5 (rosso) in BO-ALI non infetto. I nuclei sono stati colorati di contrasto con DAPI (blu) 2 giorni dopo l'infezione. f Analisi dell'immunofluorescenza di SARS-CoV-2 SP (verde) e α-tubulina acetilata (rossa) in BO-ALI infetto 7 giorni dopo l'infezione. Analisi di immunofluorescenza di SARS-CoV-2 SP (verde) e KRT5 (rosso) in BO-ALI infetto 7 giorni dopo l'infezione. I nuclei sono stati colorati di contrasto con DAPI (blu). g Analisi di immunofluorescenza di KRT5 (rosso) e α-tubulina acetilata (verde) in BO-ALI 15 giorni dopo l'infezione. I nuclei sono stati colorati di contrasto con DAPI (blu). I pannelli b, c, e–g sono rappresentativi di tre esperimenti indipendenti. Credito: Biologia delle comunicazioni (2022). DOI: 10.1038/s42003-022-03499-2″ width=”800″ height=”530″>
Esperimenti di infezione da SARS-CoV-2 in BO-ALI. un BO-ALI sono stati infettati da SARS-CoV-2 (1,3 × 105 TCID50/pozzetto) e quindi coltivato con terreno di differenziazione per 2 giorni. b Analisi di immunofluorescenza di KRT5 (rosso) e α-tubulina acetilata (verde) in BO-ALI non infetto. I nuclei sono stati colorati di contrasto con DAPI (blu). c Analisi di immunofluorescenza di ACE2 (verde) e α-tubulina acetilata (rossa) in BO-ALI non infetto. I nuclei sono stati colorati di contrasto con DAPI (blu). d La quantità di virus infettivo nel supernatante di BO o BO-ALI infetto è stata misurata mediante il test TCID50. La significatività statistica è stata valutata utilizzando l’ANOVA unidirezionale seguito dal test post hoc di Tukey (*P Communications Biology (2022). DOI: 10.1038/s42003-022-03499-2

Il gruppo guidato dal Dr. Kazuo Takayama ha sviluppato due modelli in vitro per studiare SARS-CoV-2, un modello di organoidi bronchiali (BO) e un modello di interfaccia aria-liquido derivato da BO (BO-ALI), e ha dimostrato che possono essere utilizzato per lo screening dei farmaci per malattie infettive incluso COVID-19.

Un modello polmonare in vitro che riproduca fedelmente l’organo respiratorio umano è essenziale per condurre lo screening dei farmaci COVID-19. BO e organoidi alveolari sono strumenti eccellenti per imitare fedelmente l’organo respiratorio umano e dovrebbero essere applicati alla ricerca COVID-19.

In questo studio, il team di ricerca ha sviluppato due modelli bronchiali umani, BO e BO-ALI. Gli esperimenti sull’infezione da SARS-CoV-2 hanno confermato che l’efficienza dell’infezione in BO-ALI era più di 2.000 volte superiore a quella in BO. I ricercatori hanno confermato l’effetto antivirale di agenti terapeutici come remdesivir, molnupiravir e camostat, utilizzando BO-ALI. Le analisi comparative di otto varianti di SARS-CoV-2, compreso il ceppo di omicron, hanno mostrato che l’efficienza dell’infezione in BO-ALI dell’omicron era leggermente inferiore a quella delle altre varianti.

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Successivamente, nel tentativo di identificare le cellule che SARS-CoV-2 infetta, i ricercatori hanno scoperto che il virus infetta efficacemente le cellule ciliate ma raramente infetta le cellule basali. Hanno anche scoperto che quasi tutte le cellule ciliate sono morte successivamente mentre le cellule basali sono sopravvissute e si sono differenziate in cellule epiteliali bronchiali, comprese le cellule ciliate. La capacità rigenerativa delle cellule basali dipendeva dal fattore di crescita dei fibroblasti 10 (FGF10).

Questi risultati suggeriscono che BO-ALI prodotto da BO può essere utilizzato per valutare le terapie COVID-19, analizzare le varianti SARS-CoV-2 e studiare la rigenerazione del tessuto bronchiale.

I risultati di questo studio sono stati pubblicati online in Biologia delle comunicazioni il 30 maggio 2022.


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