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Poziotinib è attivo nel carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante dell’esone 20 di EGFR

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Credito: Pixabay/CC0 di dominio pubblico

Uno studio clinico di fase II su poziotinib per il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni dell’esone 20 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), condotto da ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, ha rilevato che il farmaco aveva un’attività antitumorale significativa e l’efficacia dipendeva fortemente dalla posizione dell’inserimento dell’ansa dell’esone 20, che potrebbe avere un impatto sui futuri studi clinici per le terapie mirate dell’esone 20 dell’EGFR.

Lo studio, pubblicato oggi su Cellula cancerosa, ha mostrato un tasso di risposta globale del 32% in tutti i pazienti con mutazioni dell’esone 20 dell’EGFR, ma questa efficacia variava a seconda della posizione della mutazione: è stato osservato un tasso di risposta complessivo del 46% per gli inserzioni “near-loop” e una risposta dello 0% tasso è stato osservato per gli inserimenti “fase-loop”. I risultati si basano sui risultati precedenti pubblicati dal team di ricerca in Medicina della Natura supportare l’attività del farmaco in pazienti con mutazioni dell’esone 20 dell’EGFR, nonché uno studio in Natura che ha dimostrato che la classificazione delle mutazioni dell’EGFR in base alla struttura e alla funzione può abbinare in modo più accurato i pazienti con NSCLC a trattamenti efficaci.

“I tumori polmonari mutanti dell’esone 20 dell’EGFR in genere non rispondono bene ai tipi di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) che hanno avuto molto successo nel prendere di mira le mutazioni classiche dell’EGFR, lasciando questa popolazione di pazienti con poche opzioni di trattamento efficaci”, ha affermato l’autore senior John Heymach , MD, Ph.D., cattedra di oncologia medica toracica/testa e collo. “Il nostro studio dà speranza non solo per un’opzione di trattamento potenzialmente benefica, ma anche per un nuovo livello di precisione per indirizzare meglio le mutazioni dell’esone 20 dell’EGFR e per progettare studi clinici più efficaci”.

Le mutazioni dell’esone 20 sono caratterizzate dall’inserimento di amminoacidi aggiuntivi nell’ansa dopo l’estremità C-terminale dell’elica αC, dove l’esone 20 è ripiegato all’interno della proteina EGFR. Le inserzioni causano difetti nella tasca di legame del farmaco che possono ridurre la sensibilità ad alcuni TKI. I metodi di sequenziamento standard utilizzati per identificare la mutazione includono la posizione degli amminoacidi inseriti. In questo studio, i ricercatori hanno definito inserzioni ad anello vicino come amminoacidi da A767 a P772 e inserzioni ad anello lontano oltre P772.

I primi risultati della sperimentazione hanno suggerito l’importanza della posizione di inserimento, quindi il team di ricerca ha utilizzato modelli preclinici, comprese linee cellulari e simulazioni di dinamica molecolare, per studiare questa osservazione. Hanno scoperto che poziotinib, un TKI di seconda generazione, si legava più efficacemente alla proteina EGFR quando le inserzioni dell’esone 20 erano nel circuito vicino rispetto al circuito lontano. Questo risultato è stato convalidato quando le risposte cliniche sono state analizzate in base alla posizione del ciclo di inserimento.

“Definire l’esone 20 dell’EGFR come una mutazione mirata è stato un passo importante, e ora abbiamo fatto un ulteriore passo avanti per scoprire che anche all’interno dell’esone 20, non tutte le mutazioni sono uguali”, ha affermato l’autore principale Yasir Elamin, MD, assistente professore di Oncologia medica toracica/testa e collo. “Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, questi risultati potrebbero essere applicabili ad altri inibitori dell’esone 20 e gli studi clinici futuri dovrebbero prendere in considerazione la posizione di inserimento dell’esone 20”.

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario con un profilo di sicurezza gestibile

Lo studio a centro singolo (NCT03066206) ha arruolato 50 pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni puntiformi o inserzioni nell’esone 20 dell’EGFR. I pazienti hanno ricevuto poziotinib, un TKI identificato e riproposto dal team di Heymach per il trattamento dell’NSCLC mutato nell’esone 20. La ricerca per far progredire poziotinib in questo contesto è stata supportata dal Lung Cancer Moon Shot dell’MD Anderson, parte del programma Moon Shots dell’istituto, uno sforzo collaborativo per accelerare lo sviluppo delle scoperte scientifiche in progressi clinici che salvano la vita dei pazienti.

La popolazione arruolata negli studi clinici era composta per il 60% da donne, con un’età media di 62 anni. I dati demografici razziali erano per il 76% bianchi, per il 16% asiatici e per l’8% afroamericani. Quasi tutti i pazienti (94%) avevano ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di tasso di risposta obiettiva (ORR) del 30% o superiore, con un ORR del 32% e 31% valutato rispettivamente dallo sperimentatore e dalla revisione indipendente in cieco. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,5 mesi, la durata mediana della risposta è stata di 8,6 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 19,2 mesi.

I risultati traslazionali hanno mostrato che i meccanismi di resistenza rientravano in due categorie riconosciute per gli inibitori dell’EGFR: meccanismi dipendenti dall’EGFR, come le mutazioni acquisite di T790M e C797S, e meccanismi indipendenti dall’EGFR, come la transizione epiteliale-mesenchimale. Questi dati forniscono la prima conferma che i meccanismi noti di resistenza agli inibitori dell’EGFR si applicano anche agli inibitori dell’esone 20.

La maggior parte dei pazienti ha manifestato tossicità di grado 1 o 2, con diarrea (92%), rash cutaneo (90%), mucosite orale (68%), paronichia (68%) e pelle secca (60%) come gli eventi avversi più commentati. I pazienti sono stati seguiti da un dermatologo dopo l’inizio del trattamento per aiutare a gestire le tossicità cutanee. Solo tre pazienti (6%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Un totale di 36 pazienti (72%) ha avuto riduzioni della dose a causa di eventi avversi; la PFS mediana era simile nel gruppo di riduzione della dose e nell’intera popolazione dello studio.

Sulla base di questi risultati, diversi studi clinici in corso stanno valutando poziotinib per il NSCLC mutante dell’esone 20 dell’EGFR in coorti internazionali più grandi e testando strategie di dosaggio alternative per ridurre la tossicità mantenendo l’efficacia.


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