Ottimizzazione di mRNA contenenti nanoparticelle

Dr. Aurel Radulescu allo strumento KWS-2 del Centro Juelich per la scienza dei neutroni (JCNS) nella sorgente di neutroni di ricerca Heinz Maier-Leibnitz (FRM II) dell’Università tecnica di Monaco. Credito: Bernhard Ludewig / TUM / FRM II

La fonte di neutroni di ricerca Hein Maier-Leibnitz (FRM II) presso l’Università tecnica di Monaco (TUM) sta svolgendo un ruolo importante nello studio delle nanoparticelle di mRNA simili a quelle utilizzate nei vaccini COVID-19 dai fornitori BioNTech e Pfizer. I ricercatori dell’Heinz Maier-Leibnitz Zentrum (MLZ) hanno utilizzato l’elevato flusso di neutroni disponibile a Garching per caratterizzare varie formulazioni per il vaccino mRNA e quindi gettare le basi per migliorare l’efficacia del vaccino.

L’idea di utilizzare l’RNA messaggero (mRNA) come ingrediente attivo è brillante: la molecola contiene il progetto specifico per le proteine ​​che vengono poi sintetizzate dalla cellula. Ciò rende generalmente possibile fornire uno spettro molto ampio di diverse proteine ​​terapeuticamente efficaci.

Nel caso del vaccino COVID-19, queste sono le proteine ​​dei caratteristici picchi sulla superficie del virus Corona che vengono utilizzate per la vaccinazione. Le proteine ​​sono presentate sulla superficie delle cellule immunitarie; quindi il sistema immunitario umano innesca le difese contro queste proteine ​​estranee e quindi contro il virus Corona. L’mRNA stesso è completamente scomposto dopo solo poche ore, un fatto che è vantaggioso per la sicurezza di questi vaccini.

La strada per il miglior packaging

L’mRNA deve essere confezionato in modo appropriato per evitare che venga scomposto lungo il percorso verso la cellula dagli enzimi onnipresenti del corpo umano. Questo viene fatto utilizzando nanoparticelle che possono essere costituite da una miscela di lipidi o polimeri.

I lipidi sono molecole di grasso simili alle molecole della membrana cellulare e aiutano a depositare l’mRNA all’interno della cellula. I lipidi e i biopolimeri vengono quindi scomposti o escreti dall’organismo.

A tal fine, il team di formulazione di BioNTech guidato dal dott. Heinrich Haas ha lavorato insieme al gruppo guidato dal prof. Peter Langguth del dipartimento di tecnologia farmaceutica presso l’Istituto di scienze farmaceutiche e biomediche dell’Università Johannes Gutenberg di Magonza. Hanno sviluppato una serie di formulazioni in cui le nanoparticelle erano costituite da varie miscele di lipidi e biopolimeri già sperimentate nei prodotti farmaceutici.

Alla luce dei neutroni

Per confrontare tra loro le proprietà di nanoparticelle variamente composte, i ricercatori hanno sottoposto le nanoparticelle a un’ampia gamma di indagini. Oltre alle analisi a raggi X e microscopiche, queste indagini includevano radiazioni con neutroni utilizzando lo strumento KWS-2, gestito dal Forschungszentrum Jülich presso la FRM II dell’Università tecnica di Monaco di Baviera a Garching.

I neutroni sono dispersi all’interno delle nanoparticelle, tra l’altro, sui nuclei di idrogeno e vengono deviati dai loro percorsi in modo caratteristico. Questa è la base per le conclusioni sulla loro distribuzione. Se gli atomi di idrogeno di alcuni componenti, ad esempio dei soli lipidi, vengono scambiati con idrogeno pesante, le proprietà chimiche e l’efficacia farmaceutica non cambiano, ma cambia lo schema di dispersione dei neutroni.

“Questo metodo consente di evidenziare selettivamente parti di una complessa morfologia multicomponente senza modificare la chimica fisica del campione”, afferma il dott. Aurel Radulescu del Jülich Center for Neutron Science (JCNS), responsabile dello strumento KWS -2 e che ha guidato la valutazione dei risultati della misurazione. “Ciò rende possibile rappresentare proprietà strutturali che altri metodi possono rendere visibili solo a malapena, se non del tutto”.

Il giusto grado di ordine è la chiave

In queste analisi i team di ricerca erano interessati all’efficienza con cui le varie formulazioni erano in grado di trasmettere l’mRNA nella cellula, nota come trasfezione. I ricercatori hanno così scoperto che i tassi di trasfezione più elevati sono stati raggiunti con nanoparticelle caratterizzate da un certo tipo di disposizione interna.

“Alti livelli di attività biologica sono stati registrati ogni volta che aree ordinate e meno ordinate si alternavano all’interno delle nanoparticelle in modo caratteristico. Questo potrebbe essere un concetto generalmente valido di relazione struttura-attività che può essere applicato indipendentemente dai sistemi qui esaminati”, sottolinea il dottor Heinrich Haas di BioNTech. Un grado di ordine altrettanto basso era stato trovato anche in precedenza dai gruppi di ricerca utilizzando la radiazione a raggi X in altre nanoparticelle lipidiche.

Una procedura migliorata

Per ricevere le proprietà strutturali desiderate, lipidi e biopolimeri dovevano essere combinati con l’mRNA utilizzando procedure esattamente definite. Qui il team di ricerca è stato in grado di dimostrare che le nanoparticelle per l’imballaggio dell’mRNA potrebbero essere prodotte in un unico passaggio, il che significa una notevole semplificazione rispetto alla procedura in due fasi anch’essa studiata originariamente.

Così alla fine è stato trovato un metodo semplificato per la creazione di nanoparticelle di mRNA con attività migliorata. “Tali questioni di producibilità pratica rappresentano un importante prerequisito per la possibilità di sviluppare prodotti farmaceutici”, afferma il prof. Langguth. In futuro tali concetti potrebbero essere presi in considerazione nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici basati su mRNA.


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