Origine della malattia rara FOP radicata nella disfunzione della rigenerazione muscolare

Un’immagine di una cellula di controllo con normale rigenerazione muscolare rispetto a una cellula con la stessa mutazione genetica che hanno le persone con FOP. Credito: Penn Medicine

La fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) è una malattia rara caratterizzata da un’estesa crescita ossea al di fuori dello scheletro normale che previene le normali risposte del corpo anche a lesioni minori. Risulta in quello che alcuni chiamano un “secondo scheletro”, che blocca il movimento articolare e potrebbe rendere difficile la respirazione. Tuttavia, una nuova ricerca sui topi da parte di un team della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania mostra che la formazione di osso extra-scheletrico potrebbe non essere l’unico fattore scatenante della malattia. La rigenerazione del tessuto muscolare alterata e inefficiente sembra aprire la porta alla formazione di osso indesiderato nelle aree in cui dovrebbero verificarsi nuovi muscoli dopo gli infortuni. Questa scoperta apre la possibilità di perseguire nuove terapie per la FOP ed è stata pubblicata oggi in npj Medicina Rigenerativa.

“Anche se abbiamo fatto grandi passi avanti verso una migliore comprensione di questa malattia, questo lavoro mostra come la biologia di base può fornire grandi informazioni sulle terapie di medicina rigenerativa appropriate”, ha affermato l’autore principale dello studio, Foteini Mourchioti, Ph.D., assistente professore di Chirurgia ortopedica e Biologia cellulare e dello sviluppo, nonché condirettore del Penn Institute for Regenerative Medicine, Musculoskeletal Program. “Dal laboratorio, ora siamo in grado di dimostrare che esiste il potenziale per un nuovo regno di terapie per i pazienti con questa condizione devastante”.

Circa 15 anni fa, i ricercatori della Penn, tra cui la coautrice di questo studio, Eileen Shore, Ph.D., professoressa di Chirurgia Ortopedica e Genetica e co-direttore del Center for Research in FOP and Related Disorders, hanno scoperto che un mutazione nel gene ACVR1 era responsabile della FOP. In quello studio, il team ha scoperto che la mutazione ha cambiato le cellule all’interno dei muscoli e dei tessuti connettivi, indirizzando erroneamente le cellule all’interno del tessuto a comportarsi come cellule ossee, con conseguente nuovo e non necessario osso extra-scheletrico all’interno del corpo.

“Tuttavia, mentre le indagini su come la mutazione FOP altera la regolazione delle decisioni sul destino cellulare sono state ampiamente perseguite negli ultimi anni, poca attenzione è stata prestata agli effetti della mutazione genetica sul muscolo e al suo impatto sulle cellule che riparano le lesioni muscolari, ” ha detto Riva. “Eravamo convinti che proseguire la ricerca in quest’area potesse fornire indizi non solo per prevenire la formazione di ulteriore osso, ma anche per migliorare la funzione muscolare e la rigenerazione, portando nuova chiarezza alla FOP nel suo insieme”.

I ricercatori hanno studiato il muscolo di topi con la stessa mutazione nel gene ACVR1 che hanno le persone con la FOP. Si sono concentrati su due tipi specifici di cellule staminali del tessuto muscolare: i progenitori fibro-adipogenetici (FAP) e le cellule staminali muscolari (MuSC). Tipicamente, la riparazione delle lesioni muscolari richiede un attento equilibrio di questi due tipi di cellule. Il tessuto danneggiato risponde con un’espansione delle cellule FAP, che sono assegnate per reclutare cellule staminali muscolari che rigenereranno il tessuto muscolare danneggiato. Dopo circa tre giorni, i FAP muoiono, il loro lavoro è finito. Allo stesso tempo, i MuSC passano a uno stato più maturo e differenziato, chiamato fibra muscolare, essenziale per il movimento organizzato dei nostri muscoli.

Nei topi con la mutazione ACVR1 studiata da Mourkioti, Shore e dai loro coautori, l’apoptosi, il processo attraverso il quale le cellule FAP muoiono come parte di un’adeguata rigenerazione muscolare, era rallentata in modo significativo, portando a un’elevata presenza di FAP oltre il normale durata. Ciò ha alterato il loro equilibrio con i MuSC. Il tessuto danneggiato ha anche mostrato una ridotta capacità di maturazione delle cellule staminali muscolari e, di conseguenza, le fibre muscolari erano considerevolmente più piccole nei topi portatori della mutazione ACVR1 rispetto alle fibre muscolari nei topi senza la mutazione.

“La prolungata persistenza di FAP malate all’interno del muscolo rigenerante contribuisce all’ambiente muscolare alterato nella FOP, che riduce la rigenerazione muscolare e consente ai FAP in eccesso di contribuire alla formazione di osso extra-scheletrico”, ha affermato Mourkioti. “Questo fornisce una prospettiva completamente nuova su come si forma l’eccesso di osso extra-scheletrico e su come potrebbe essere prevenuto”.

Gli attuali obiettivi per il trattamento della FOP si concentrano sul rallentamento della crescita ossea extra-scheletrica. Questa ricerca può fornire una nuova direzione fondamentale. “Proponiamo che gli interventi terapeutici dovrebbero considerare la promozione del potenziale rigenerativo dei muscoli insieme alla riduzione della formazione ossea ectopica”, hanno scritto Shore e Mourkioti. “Rivolgendosi sia alle popolazioni di cellule staminali che al loro ruolo nell’origine della FOP, c’è la possibilità di terapie notevolmente migliorate”.

Altri autori nello studio includono Alexandra Stanley, Elisia Tichy, Jacob Kocan e Douglas Roberts.


Maggiori informazioni:
Dinamica delle cellule staminali residenti nel muscolo scheletrico durante la miogenesi nella fibrodisplasia ossificante progressiva, npj Medicina Rigenerativa, 2022.

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