Meccanismo neuroprotettivo alterato dai geni di rischio della malattia di Alzheimer

Credito: Baylor College of Medicine

Il cervello ha un meccanismo protettivo naturale contro il morbo di Alzheimer, e i ricercatori del Baylor College of Medicine, del Texas Children’s Hospital e delle istituzioni che collaborano hanno scoperto che le varianti genetiche associate al rischio di sviluppare la malattia disturbano il meccanismo protettivo in modi che possono portare alla neurodegenerazione. I ricercatori hanno anche mostrato in un modello di moscerino della frutta della condizione che una sostanza chimica nota come agonista ABCA1 può ripristinare alcune alterazioni del meccanismo protettivo del cervello.

Il team rivela prove a sostegno delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), sottoprodotti naturali del metabolismo cellulare legati all’infiammazione e ad altri processi, come attori chiave negli eventi che portano all’interruzione del meccanismo neuroprotettivo. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i ROS, insieme all’amiloide-beta, il componente principale delle placche presenti nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer, hanno accelerato lo sviluppo della malattia nei modelli animali. Complessivamente, i risultati forniscono nuove informazioni meccanicistiche sui fattori coinvolti nello sviluppo della malattia di Alzheimer, supportando l’idea che alterazioni multiple a livello genetico e ad altri livelli cellulari si combinano per indurre la malattia. Lo studio appare in Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze.

“Il lavoro precedente condotto dalla dott.ssa Lucy Liu nel laboratorio del dott. Hugo Bellen e dai suoi colleghi ha mostrato che due tipi di cellule cerebrali, neuroni e glia, lavorano insieme per proteggere dalla neurodegenerazione”, ha detto il primo autore, il dott. Matthew Moulton, associato post-dottorato al Bellen. laboratorio. “Nello studio attuale, abbiamo lavorato con modelli di moscerini della frutta e mammiferi per indagare se fattori di rischio genetici noti per l’Alzheimer fossero associati a disturbi del meccanismo protettivo, immergendoci nei dettagli di come ciò sia accaduto”.

Il meccanismo neuroprotettivo si attiva quando i neuroni affrontano livelli elevati di ROS, che stimolano i neuroni a produrre lipidi abbondanti. I livelli di ROS aumentano con l’invecchiamento, diverse forme di stress oa causa di fattori genetici. La combinazione di ROS e lipidi produce lipidi perossidati, che deteriorano la salute cellulare. I neuroni cercano di evitare il danno secernendo questi lipidi e le apolipoproteine, proteine ​​che trasportano i lipidi, li trasportano alle cellule gliali. Glia immagazzinano i lipidi in goccioline lipidiche, sequestrandoli dall’ambiente, impedendo loro di danneggiare i neuroni.

Nel lavoro precedente, i ricercatori hanno collegato il meccanismo neuroprotettivo al più forte fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer, l’apolipoproteina APOE4. “Abbiamo scoperto che l’APOE4 è praticamente incapace di trasferire i lipidi alla glia, mentre altre due forme di APOE, APOE2 e APOE3, effettuano il trasferimento in modo efficace”, ha affermato Bellen, Distinguished Service Professor di genetica molecolare e umana presso Baylor. “Con l’APOE4, l’accumulo di goccioline lipidiche nella glia viene drasticamente ridotto e il meccanismo di protezione si rompe. Questa differenza fondamentale nella funzione dell’APOE4 probabilmente induce un individuo a essere più suscettibile agli effetti dannosi dei ROS, che aumenta con l’età”.

“Nel lavoro attuale, volevamo identificare i geni che sono fondamentali per la formazione di goccioline lipidiche, in particolare i geni necessari per l’esportazione di lipidi dai neuroni e l’importazione di lipidi nella glia”, ha detto Moulton. “Abbiamo esaminato i geni che interagiscono con l’APOE nei neuroni per far uscire i lipidi, e anche nella glia per far entrare i lipidi. Uno dei motivi per cui siamo interessati a questo viene dagli studi sull’uomo che mostrano che i geni coinvolti sia nell’importazione che nell’esportazione dei lipidi sono stati implicati nel morbo di Alzheimer e in altre condizioni correlate”.

Il team ha studiato il ruolo di questi geni di rischio di Alzheimer in un modello di moscerino della frutta, un gene alla volta. Il modello ha permesso loro di visualizzare, in presenza o assenza di ROS, l’effetto dell’abbattimento di un particolare gene, nei neuroni o nella glia, sulla formazione di goccioline lipidiche, nonché sulla neurodegenerazione.

“In tutti i casi in cui era presente ROS e abbiamo visto la perdita di goccioline, abbiamo anche visto la neurodegenerazione, sostenendo ancora una volta che le perturbazioni nella formazione delle goccioline gliali possono portare a danni neuronali”, ha detto Moulton.

Con questo approccio, il team ha dimostrato che diversi geni che gli studi sul sequenziamento dell’intero genoma avevano associato al rischio di sviluppare l’Alzheimer hanno disturbato la formazione di goccioline lipidiche neuroprotettive, fornendo un meccanismo che può spiegare il rischio associato a questi geni.

Inoltre, utilizzando il modello del moscerino della frutta, Moulton e i suoi colleghi hanno testato se un agonista ABCA1, che in precedenza aveva dimostrato di ripristinare la capacità dell’APOE4 di trasferire i lipidi, potesse consentire all’APOE4 di mediare la formazione di goccioline lipidiche nella glia nel modello del moscerino della frutta. “L’agonista ABCA1 ha ripristinato la formazione di goccioline lipidiche gliali in un modello di moscerino della frutta APOE4, evidenziando una via potenzialmente terapeutica per prevenire la neurotossicità indotta da ROS”, ha affermato Bellen, presidente di Neurogenetica presso il Jan e Dan Duncan Neurological Research Institute presso il Texas Children’s.

I ricercatori hanno anche studiato se i ROS potrebbero esacerbare l’effetto che l’amiloide-beta può avere sulla malattia. “Abbiamo osservato che ROS e beta-amiloide insieme hanno aumentato la morte neuronale nei moscerini della frutta e hanno portato a placche ricche di beta-amiloide più grandi e più numerose in un modello murino, suggerendo che, in effetti, ROS e beta-amiloide possono interagire e potenzialmente influenzare la malattia. progressione”, ha detto Moulton.

“Con l’avanzare dell’età, i ROS nel cervello aumentano. Se in aggiunta ci sono mutazioni che interrompono i percorsi delle goccioline, i neuroni possono diventare sensibili all’accumulo di goccioline lipidiche e questo può aprire la strada alla neurodegenerazione”, ha detto Bellen. “I nostri risultati supportano ulteriori indagini sui mezzi fattibili per ridurre i livelli di ROS nel cervello come strategia per ridurre al minimo il contributo chiave dei ROS alla neurodegenerazione”.


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