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L’ormone tiroideo è risultato essere un ingrediente mancante nelle cellule epatiche prodotte in laboratorio

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Il recettore beta dell’ormone tiroideo (THRB) aiuta una cellula epatica immatura a raggiungere la sua destinazione, uno stato maturo. Credito Andrea Tubelli

Le cellule staminali sono gli elementi costitutivi versatili da cui alla fine discende ogni tipo di cellula del corpo, dai neuroni alle cellule della pelle, alle cellule del sangue. I ricercatori hanno anche scoperto come trasformare le cellule staminali in diversi tipi cellulari in laboratorio, il che è stato utile per studiare la salute e la malattia nei loro normali contesti cellulari e potrebbe essere utilizzato per generare cellule per trapianti medici. Il membro fondatore del Whitehead Institute Rudolf Jaenisch non solo usa queste cellule nella sua ricerca, ma ha trascorso gran parte della sua carriera scoprendo e migliorando i metodi per realizzare modelli di laboratorio accurati a partire da cellule derivate da cellule staminali.

Una sfida su cui si sta concentrando il laboratorio di Jaenisch è come eliminare le differenze tra i tipi di cellule poiché si trovano nel corpo e nei loro equivalenti derivati ​​dalle cellule staminali. In particolare, hanno scoperto che le cellule derivate dalle cellule staminali sono spesso immature, somigliando più da vicino alle cellule trovate nei feti piuttosto che negli adulti. Queste differenze possono rendere le cellule modelli di ricerca meno accurati e impedire loro di essere utili dal punto di vista medico come cellule di trapianto funzionali. Le cellule staminali nel corpo ricevono complessi cocktail di segnali molecolari mentre si trasformano in diversi tipi cellulari. La sfida per i ricercatori sta nel capire quali dei molti segnali molecolari nel corpo sono rilevanti e quindi ottenere la ricetta esattamente giusta nelle loro ricreazioni.

Il ricercatore post-dottorato Haiting Ma nel laboratorio Jaenisch ha deciso di affrontare questo problema per gli epatociti, il principale tipo di cellula nel fegato. Nell’opera pubblicata in Cellula Staminale il 21 aprile, Jaenisch e Ma condividono le loro scoperte sul perché le cellule epatiche derivate dalle cellule staminali assomigliano alle cellule epatiche fetali e su cosa è necessario per farle maturare, incluso un ruolo importante per un ormone tiroideo.

Il fegato filtra tutto ciò che entra nel corpo attraverso l’apparato digerente. Aiuta a immagazzinare e modificare i nutrienti, abbattere in sicurezza le tossine e i rifiuti, elaborare farmaci e altro ancora. C’è ancora molto da imparare su come funziona il fegato e cosa va storto in una serie di malattie associate al fegato, e modelli accurati derivati ​​dalle cellule staminali aiuteranno in questa ricerca. Le cellule epatiche sono necessarie anche per trattare la malattia epatica allo stadio terminale e se i ricercatori potessero produrre in serie cellule epatiche derivate da cellule staminali che funzionerebbero in modo sicuro in un fegato adulto, ciò potrebbe aiutare a soddisfare la domanda di trasfusioni di cellule epatiche.

Per questo studio, Jaenisch e Ma hanno coltivato cellule epatiche da cellule staminali in due configurazioni: una tipica coltura 2D, in cui le cellule sono state coltivate in un piatto, e uno sferoide 3D, in cui sono state quindi consentite cellule che hanno avuto inizio nella coltura normale di crescere in sfere di cellule tridimensionali. Gli sferoidi possono essere progettati per imitare alcuni aspetti dell’ambiente naturale delle cellule in modi che una coltura 2D non può. In ogni caso, i ricercatori hanno esposto le cellule a una miscela di segnali accuratamente programmata per spingerle a svilupparsi in cellule del fegato. I ricercatori hanno quindi analizzato le cellule delle colture 2D e 3D e le hanno confrontate con cellule epatiche primarie o cellule di un corpo, utilizzando una varietà di tecniche per cercare le differenze relative al DNA e all’espressione genica. Hanno scoperto che le cellule coltivate nel sistema 3D erano più vicine alle cellule del corpo adulto rispetto a quelle nel sistema 2D.

“La coltura 3D non solo contribuisce alla maturazione delle cellule del fegato, ma può anche essere utilizzata per aumentare la produzione delle cellule, il che potrebbe essere molto utile per le terapie cellulari in futuro”, afferma Ma.

Tuttavia, entrambi i gruppi di cellule derivate dal laboratorio mancavano di caratteristiche importanti delle cellule epatiche adulte. Le analisi hanno indicato in particolare un importante fattore mancante: nelle cellule epatiche adulte, un recettore ormonale chiamato recettore dell’ormone tiroideo beta (THRB) si lega a un certo numero di punti del DNA. THRB rileva quindi la presenza o l’assenza di ormoni tiroidei e regola di conseguenza una varietà di processi di espressione genica. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che mentre le cellule epatiche derivate dalle cellule staminali producevano la giusta quantità di THRB, qualcosa gli impediva di legarsi dove dovrebbe e di svolgere la sua funzione.

Normalmente, THRB ha un partner che lo aiuta a legarsi al DNA, l’ormone tiroideo T3. Quando i ricercatori hanno aggiunto T3 alle loro colture 2D e 3D, ciò ha portato a un legame più tipico del THRB, che a sua volta ha reso le cellule, in particolare le cellule della coltura 3D, più simili alle cellule del fegato adulto in diversi modi. Il miglioramento del legame THRB ha aumentato l’espressione dei geni chiave del fegato, ripristinato l’attività degli elementi regolatori nel DNA che modificano l’espressione genica e ridotto l’espressione di un gene del fegato fetale. I ricercatori hanno anche acquisito informazioni sulle molecole con cui interagisce il THRB e sui meccanismi con cui influisce sulla maturazione del fegato, dipingendo un quadro più completo dei suoi ruoli chiave nelle cellule del fegato.

Complessivamente, questo lavoro ha portato a una ricetta migliore per produrre cellule epatiche adulte da cellule staminali in laboratorio, utilizzando la coltura di sferoidi 3D e aggiungendo T3. Quando le cellule sviluppate con questo approccio sono state incorporate nel fegato dei topi, le cellule si sono integrate con successo e il fegato ha mantenuto la normale funzione a lungo termine.

Le nuove e migliorate cellule epatiche derivate da cellule staminali non sono ancora una corrispondenza perfetta per le cellule epatiche adulte – i ricercatori hanno idee su quali caratteristiche mancanti potrebbero affrontare in seguito – ma la capacità delle attuali cellule di integrarsi perfettamente nel fegato, così come gli indicatori delle analisi che sarebbero buoni modelli per le malattie associate al fegato, suggeriscono che saranno utili in una varietà di progetti.

“Man mano che miglioriamo l’autenticità dei nostri tipi di cellule derivate dalle cellule staminali, apriamo nuove opportunità di ricerca”, afferma Jaenisch. “Possiamo costruire modelli più accurati in cui studiare malattie ad alto impatto, come malattie del fegato, diabete e infezioni virali croniche, e utilizzando quei modelli possiamo sviluppare strategie per il trattamento e la prevenzione”.


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