Lo studio rivela un potenziale bersaglio terapeutico per l'epatopatia genetica

Astratto grafico. Credito: DOI: 10.1016/j.molcel.2021.10.028

Gli investigatori della Northwestern Medicine hanno scoperto i meccanismi molecolari alla base di una rara mutazione genetica che aumenta il rischio di gravi malattie del fegato, secondo i risultati pubblicati su Cellula molecolare.

Lo studio, guidato da Deyu Fang, Ph.D., professore di patologia di Hosmer Allen Johnson, potrebbe rivelare potenziali bersagli terapeutici per il trattamento della malattia.

Il deficit di alfa-1 antitripsina (AAT) è una rara mutazione genetica che può aumentare il rischio di sviluppare diverse malattie, tra cui gravi malattie del fegato. Una persona su 3.500 negli Stati Uniti viene diagnosticata ogni anno con la malattia genetica.

La proteina AAT è prodotta dal fegato e si sposta nel flusso sanguigno per proteggere il fegato e altri organi dalle infezioni. La carenza di AAT, tuttavia, può causare bassi livelli di AAT nel sangue e un accumulo di proteine ​​nel fegato, che può essere pericoloso per la vita.

Il deficit di AAT è causato da una mutazione nel gene dell’inibitore della serina proteasi 1A (SERPINA1), che produce AAT. Su scala molecolare, la mutazione provoca proteine ​​non ripiegate tossiche che si accumulano all’interno del reticolo endoplasmatico degli epatociti – cellule epatiche specializzate – e innesca una risposta proteica non ripiegata per l’adattamento allo stress cellulare.

La risposta proteica non ripiegata è essenziale per ripristinare la normale funzione della cellula bloccando la traduzione proteica, per degradare le proteine ​​mal ripiegate e per attivare percorsi di segnalazione cellulare benefici. Il fallimento della risposta proteica non ripiegata, tuttavia, induce l’apoptosi o la morte cellulare, nonché danni ai tessuti o agli organi circostanti, in questo caso il fegato.

I meccanismi molecolari che determinano come questa risposta proteica non ripiegata seleziona l’adattamento allo stress rispetto all’apoptosi sono rimasti sconosciuti.

In questo studio, Fang e colleghi hanno utilizzato l’immunofluorescenza per studiare le linee cellulari del fegato da modelli murini di malattia epatica indotta da AAT.

Hanno scoperto che l’accumulo di proteine ​​non ripiegate ha sovraregolato l’espressione dell’enzima metabolico N6-adenosina-metiltransferasi-14, o METTL14, nei modelli murini. METTL14 ha anche soppresso l’apoptosi indotta dalla proteina C/EBP-omologa (CHOP) per l’adattamento allo stress del reticolo endoplasmatico.

“I topi con delezione METTL14 specifica per il fegato sono altamente suscettibili sia allo stress proteotossico del reticolo endoplasmatico indotto da deficit di AAT sia a quello farmacologico”, ha detto Fang.

I ricercatori hanno quindi incrociato modelli murini knockout METTL14 con modelli murini di controllo della malattia epatica indotta da AAT e hanno scoperto che i modelli topi knockout sono sopravvissuti solo per 14 settimane. Ciò suggerisce che la delezione della proteina CHOP ha protetto i topi knockout METTL14 dal danno epatico proteotossico, secondo gli autori.


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