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Lo studio del farmaco mitocondriale antitumorale mostra ulteriori promesse cliniche

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Credito: Pixabay/CC0 di dominio pubblico

Uno studio sull’agente principale CPI-613 in una classe di farmaci antitumorali sottoposti a studi clinici approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) rivela che CPI-613 è efficace contro la maggior parte delle linee cellulari di carcinoma e, usato in combinazione, potrebbe avere efficacia contro riducendo alcuni tumori. La ricerca, guidata da Paul M. Bingham, Ph.D., del Dipartimento di Biochimica e Biologia Cellulare presso la Renaissance School of Medicine della Stony Brook University, aiuterà a far progredire i test clinici di CPI-613 e agenti simili progettati per interrompere il metabolismo mitocondriale delle cellule tumorali, un processo complesso che alimenta la crescita del tumore. I risultati sono pubblicati in PLO UNO.

Il farmaco CPI-613 e i relativi composti anticancro sono stati sviluppati da Bingham e Zuzana Zachar, Ph.D., attraverso sforzi di collaborazione nel Dipartimento di Biochimica e Biologia Cellulare. Cornerstone Pharmaceuticals, Inc., ha concesso in licenza la tecnologia dalla Research Foundation della State University di New York nel 2001 e, dopo anni di sperimentazione, il farmaco è stato sottoposto a test preclinici nel 2011.

In qualità di licenziatario esclusivo, Cornerstone sta conducendo studi clinici su CPI-613. Il farmaco prende di mira il metabolismo del ciclo dell’acido tricarbossilico mitocondriale (TCA) del cancro con selettività del tumore e il suo meccanismo d’azione lo rende anche un’utile sonda sperimentale del metabolismo del cancro.

I ricercatori sul cancro della Stony Brook University Bingham, Zachar e Shawn D. Stuart guidano la continua ricerca di CPI-613. Secondo Bingham, questo team e i loro coautori hanno creato uno studio preclinico evidenziato nel documento che fornisce nuove informazioni sul catabolismo del farmaco e del carcinoma, un processo metabolico che scompone le molecole in unità più piccole.

Gli studi clinici su CPI-613 hanno mostrato che solo alcuni pazienti rispondono al farmaco con riduzione dei tumori, la nuova ricerca potrebbe costituire una nuova base per utilizzare l’agente antitumorale in modo più efficace in combinazione con trattamenti contro il cancro, in particolare con difficili da trattare tumori.

“La nostra nuova ricerca preclinica mostra che i meccanismi antitumorali che abbiamo originariamente segnalato con CPI-613 rimangono intatti contro la maggior parte delle linee cellulari tumorali, che è potenzialmente potente per approcci clinici generali e di ampia base”, spiega Bingham. “In secondo luogo, dimostriamo anche che la mancata risposta al CPI-613 nelle applicazioni cliniche ha una causa molto semplice, specifica e generica del tumore. E questo è il ciclo del TCA che metabolizza tutte le principali classi di nutrienti, quindi alimenta gli elettroni che questi processi generano nel sistema di trasporto degli elettroni (ETC) per completare il metabolismo energetico mitocondriale.

“Sebbene la soppressione CPI-613 del TCA sia sufficiente per bloccare molti percorsi per la generazione di energia all’interno delle cellule tumorali, esistono alcuni percorsi che possono bypassare il ciclo del TCA e alimentare gli elettroni direttamente nell’ETC. Uno di questi percorsi alternativi è la generazione di elettroni dal processo iniziale di beta-ossidazione degli acidi grassi, che è ciò su cui ci siamo concentrati”.

I ricercatori hanno dimostrato che il flusso di elettroni dagli acidi grassi inizialmente metabolizzati nel perossisoma in rotta verso i mitocondri può bypassare il blocco CPI-613, che produce la resistenza ai farmaci osservata in alcuni tumori. Hanno inoltre dimostrato che questo flusso di elettroni che produce resistenza può essere mirato a migliorare sostanzialmente le prestazioni antitumorali di CPI-613.

Bingham spiega che questa resistenza al “bypass” degli acidi grassi consente agli scienziati di indirizzarla con due farmaci antitumorali approvati dalla FDA per altri scopi, tioridazina e crizotinib, migliorando la sensibilità al CPI-613.

Nel complesso, i risultati dello studio indicano che il potenziale di CPI-613 per il trattamento di molti tipi di carcinomi è promettente e può essere ancora più efficace se usato insieme ad altri farmaci per curare il cancro, un approccio diverso dall’uso attuale dell’agente contro una minoranza di tumori che rispondono all’attuale terapia mirata.


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