DNA

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Un nuovo studio sul cancro riporta che il DNA manifestato come pieghe simili a nodi e terzi pioli tra i due filamenti di DNA può guidare lo sviluppo del cancro e un importante enzima regolatore potrebbe essere associato alla formazione di queste strutture insolite.

Scienziati della Northwestern Medicine e del La Jolla Institute for Immunology (LJI) hanno scoperto che la perdita degli enzimi TET, una famiglia di enzimi cruciali per rimuovere i segni di metilazione del DNA, è associata al linfoma a cellule B. L’attività ridotta degli enzimi TET è comune in molti tumori diversi. Comprendere i meccanismi alla base dello sviluppo del cancro in seguito alla perdita della funzione TET può aprire la porta a nuove strategie di trattamento farmacologico per colpire più tumori.

La ricerca è stata recentemente pubblicata sulla rivista Immunologia della natura.

Precedenti ricerche hanno dimostrato che specifiche mutazioni nelle cellule tumorali possono provocare la perdita della funzione TET in pazienti con tumori del sangue e tumori solidi, causando ritardi nella comunicazione cellulare. Studi precedenti hanno anche identificato instabilità genomiche come rotture a doppio filamento nel codice del DNA nelle cellule tumorali.

Prima d’ora, le due caratteristiche cellulari pericolose non erano state collegate.

Nel DNA compaiono strutture strane e insolite

Vipul Shukla, un assistente professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine, insieme ad Anjana Rao, professore al LJI Center for Cancer Immunotherapy, e Daniela Samaniego-Castruita, una studentessa laureata dell’Università della California a San Diego, speravano di esplorare un potenziale modo in cui il deficit di TET e l’instabilità genomica possono essere collegati.

“La perdita della funzione TET si verifica nel cancro; l’instabilità genomica si verifica nel cancro”, ha detto Shukla. “L’instabilità genomica si verifica anche nelle cellule carenti di TET. Quello che abbiamo scoperto è che la regolazione alterata delle strutture secondarie del DNA potrebbe essere la ragione per cui questi due eventi sono correlati l’uno all’altro”.

Lo scienziato ha prima eliminato due tipi di enzimi TET (TET2 e TET3) nelle cellule B mature dei topi. Un tipo di globuli bianchi, le cellule B producono anticorpi per il sistema immunitario per proteggere il nostro corpo dalle infezioni. Secondo Shukla, l’eliminazione degli enzimi TET ha avuto enormi implicazioni sull’omeostasi delle cellule B e hanno iniziato a comparire instabilità genomiche.

“I topi con deficit di TET hanno sviluppato linfoma e abbiamo osservato un aumento dei segni associati all’instabilità genomica, come le rotture a doppio filamento”, ha detto Samaniego-Castruita.

Il team ha quindi cercato indizi su ciò che stava accadendo a livello molecolare eseguendo un’analisi genomica e ha scoperto che senza TET2 e TET3, strutture insolite chiamate G-quadruplex e R-loop hanno iniziato a disseminare il DNA delle cellule B.

In genere, il DNA assomiglia a due binari di treni paralleli. Quando le proteine ​​si muovono lungo il binario e leggono e comunicano il codice, separano leggermente i binari. Ma entrambe le strutture del DNA sembravano rendere difficile alla cellula la lettura del codice del DNA. Gli R-loop, fatti di RNA, si infilavano come terza rotaia nel DNA e i quadruplex G apparivano come nodi sui binari esterni, rendendo difficile la “decompressione” dei fili originali.

Secondo Shukla, le strutture rendono i siti del DNA molto fragili e fragili.

“Funzionano come impedimenti nel DNA e se non si risolvono correttamente, causano instabilità genomica”, ha detto Shukla. “Questo studio ci ha illuminato sul fatto che almeno uno dei motivi per cui le cellule carenti di TET hanno una maggiore instabilità genomica potrebbe essere dovuto all’accumulo di queste strutture”.

Comprendere come interagiscono le pericolose instabilità genomiche e le rivelatrici mutazioni TET avvicina il team alla comprensione dei tumori maligni delle cellule B.

Ritardare lo sviluppo del linfoma a cellule B

Shukla ha detto che voleva sapere perché le strutture sono apparse in primo luogo perché poi la sua squadra potrebbe imparare di più su come impedire loro di formarsi. Hanno esaminato un enzima regolatorio chiamato DNMT1 che sembrava cambiare in risposta ai livelli di TET.

Nelle cellule B con deficit di TET, i livelli di DNMT1, proteine ​​che aiutano a mantenere la metilazione del DNA, erano più alti. La metilazione del DNA è un importante marchio regolatore nel genoma che viene tipicamente rimosso dagli enzimi TET.

Il team voleva vedere se l’eliminazione della proteina DNMT1 nelle cellule B carenti di TET avrebbe ripristinato l’equilibrio delle strutture G-quadruplex e R-loop.

Sorprendentemente, l’eliminazione di DNMT1 è stata collegata a un netto ritardo nello sviluppo di linfomi a cellule B aggressivi. Come sperato, è stato anche associato a livelli ridotti di G-quadruplex e R-loop.

I ricercatori hanno in programma di esplorare ulteriormente gli effetti degli enzimi TET e ritengono che la regolazione di G-quadruplex e R-loop possa essere uno dei tanti modi in cui gli enzimi TET controllano la stabilità genomica. In futuro, i risultati del documento potrebbero essere utilizzati per aiutare i pazienti in tutti i tipi di cancro.

Il laboratorio di Shukla alla fine spera di vedere come i farmaci possono stabilizzare le strutture anormali e funzionare come trattamento efficace per le cellule maligne in molti tumori. Shukla ha detto che c’è molto potenziale e molto altro da imparare.

“Le strutture sono come scatole nere”, ha detto Shukla. “Perché normalmente quando pensi al DNA, pensi a un codice lineare con quattro lettere. Ma questo ti sta chiedendo di pensare non solo alla sequenza stessa, ma è anche il modo in cui il DNA può ripiegarsi in conformazioni alternative oltre alla doppia elica. Questo studio getta luce su un nuovo aspetto della biologia del genoma”.

Di recente unendosi alla Northwestern da LJI, Shukla e il suo laboratorio si concentrano sullo studio di conformazioni strutturali alternative nel DNA.

Ulteriori autori dello studio includono Zhen Dong, Edahi Gonzalez-Avalos, Qingqing Yan e Kavitha Sarma.


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