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La “terapia diretta dall’ospite” potrebbe curare le malattie infettive, incluso il COVID, e limitare la resistenza ai farmaci

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di Christian Doerig, Genia Burchall, Jack Adderley e Tayla Williamson, La conversazione

Credito: Shutterstock

Gli antibiotici, insieme agli antivirali e ai farmaci antiparassitari, possono salvare la vita delle persone che hanno contratto una malattia infettiva. Ma l’aumento della resistenza ai farmaci significa che sono necessarie nuove strategie. Alla fine dello scorso anno, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato la resistenza antimicrobica una delle prime dieci minacce globali per la salute pubblica che l’umanità deve affrontare.

Per causare malattie, tutti i virus, incluso SARS-CoV-2, che causa il COVID, devono entrare nelle nostre cellule e dirottare i loro macchinari per riprodursi. Allo stesso modo, molti batteri e parassiti devono invadere le nostre cellule per sopravvivere.

Un’area di ricerca promettente si basa sull’idea che, invece di combattere l’agente patogeno (o l’insetto), possiamo prendere di mira gli enzimi (proteine ​​nelle cellule umane che facilitano le reazioni chimiche) di cui ha bisogno per vivere e moltiplicarsi. Questa è chiamata “terapia diretta dall’ospite”.

Il nostro ultimo lavoro suggerisce che potrebbe combattere la malaria e le infezioni virali. La terapia diretta dall’ospite potrebbe anche aiutare a controllare le malattie pandemiche come il COVID.

Quando una soluzione diventa un problema

Nel regno delle malattie infettive, la metà del XX secolo ha portato un senso di euforia. Gli antibiotici appena scoperti erano un’arma da sogno contro i batteri, salvando innumerevoli vite durante la seconda guerra mondiale, che altrimenti sarebbero andate perse a causa delle ferite infette. In questo periodo sono emersi anche farmaci mirati ad altri agenti patogeni come i parassiti della malaria. Un esempio è la clorochina, che è stata impiegata con grande efficacia negli anni ’50 e ha reso l’eradicazione della malaria un obiettivo apparentemente raggiungibile.

Ben presto, però, l’euforia si placò. I primi casi di batteri con resistenza alla penicillina furono segnalati nel 1942, appena due anni dopo il suo dispiegamento di massa. Poi è emersa la resistenza alla clorochina nei parassiti della malaria negli anni ’50 e presto questo farmaco miracoloso è diventato inefficace in molte parti del mondo.

Nel 2014, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato il suo primo rapporto globale sulla resistenza agli antimicrobici, evidenziando le preoccupazioni che ciò potrebbe riportarci all’era pre-antibiotica per quanto riguarda le infezioni batteriche, virali, fungine e parassitarie.

I farmaci antinfettivi possono suscitare rapidamente resistenza ai farmaci. Il virus, il batterio o il parassita subiscono (per caso!) una mutazione in modo che il farmaco non possa legarsi al suo enzima bersaglio. Poiché la mutazione consente al patogeno di riprodursi anche in presenza del farmaco, il microbo mutante diventa rapidamente troppo grande e sostituisce i patogeni “normali”, che vengono tutti uccisi dal farmaco. (Per inciso, un fenomeno simile accade con i target per i vaccini, da qui le “varianti di fuga” che fanno notizia).

Alla fine, questo porta all’instaurazione di malattie resistenti ai farmaci.

Trasformare una forza in una debolezza

Lo stile di vita dei virus e di molti batteri e parassiti all’interno delle cellule li aiuta non solo a eludere il nostro sistema immunitario, ma anche a sfruttare gli enzimi del corpo all’interno delle nostre cellule. Ad esempio, ricerche recenti hanno dimostrato che poiché i parassiti della malaria si riproducono all’interno dei nostri globuli rossi, richiedono l’attività degli enzimi all’interno delle cellule ospiti per sopravvivere.

La terapia diretta dall’ospite può aiutare trasformando lo stile di vita intracellulare di questi agenti patogeni in un tallone d’Achille.

Poiché l’agente infettivo richiede enzimi della cellula ospite per sopravvivere, possiamo ucciderlo usando farmaci che prendono di mira gli enzimi della cellula ospite, invece di colpire direttamente l’agente patogeno (come fanno gli antibiotici classici).

Il vantaggio di questo è che il nuovo bersaglio del farmaco non è codificato dal DNA del microbo, quindi l’agente patogeno non può diventare resistente attraverso una semplice mutazione nel suo DNA codificante il bersaglio. Ci sono altri modi in cui l’insetto può diventare resistente (ad esempio, sviluppando un sistema che pompa il farmaco), ma questo non è così immediato. Quindi le terapie dirette dall’ospite possono rimanere efficaci più a lungo.

Diversi bug, una terapia?

Un altro vantaggio è che molti degli enzimi della cellula ospite di cui i patogeni hanno bisogno per sopravvivere sono gli stessi che sono iperattivi in ​​altre malattie.

Un esempio è la famiglia di enzimi “chinasi”. Questi enzimi sono spesso iperattivi nei tumori e ci sono più di 70 farmaci approvati che uccidono le cellule tumorali bloccando le chinasi.

Noi e altri abbiamo testato alcuni di questi agenti antitumorali sui globuli rossi infettati dalla malaria e li abbiamo trovati molto efficaci nell’uccidere il parassita.

Naturalmente, uccidere gli agenti patogeni usando farmaci per bloccare gli enzimi umani solleva il problema degli effetti secondari. Non vogliamo che le terapie dirette dall’ospite causino problemi all’ospite. Ciò può essere alleviato riproponendo i farmaci: utilizzando farmaci noti che hanno già un buon profilo di sicurezza negli studi clinici.

In alcuni casi, la stessa chinasi della cellula ospite è importante per la sopravvivenza di diversi insetti. Quindi i farmaci diretti all’ospite con proprietà ad ampio spettro potrebbero trattare più di una malattia e semplificare le strategie di trattamento.

Oltre alla crisi di resistenza antimicrobica in corso, l’emergere di nuove malattie infettive si verifica ripetutamente, come con il COVID, un doloroso e duro promemoria del fatto che le malattie infettive sono tutt’altro che un problema risolto. Le terapie dirette dall’ospite possono apportare un contributo tanto necessario alla lotta in corso contro le malattie, limitando al contempo l’emergere di resistenza ai farmaci.


Questo articolo è stato ripubblicato da The Conversation con licenza Creative Commons. Leggi l’articolo originale.La conversazione

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