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La nuova tecnica di microscopia elettronica potrebbe abbreviare lo sviluppo di vaccini e terapie con anticorpi monoclonali

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La nuova tecnica di microscopia elettronica potrebbe abbreviare lo sviluppo di vaccini e terapie con anticorpi monoclonali

Un nuovo metodo sviluppato presso Scripps Research utilizza la tecnologia cryoEM per identificare più rapidamente gli anticorpi da utilizzare nello sviluppo di vaccini. In questo esempio, l’algoritmo ha esaminato tra circa 100.000 e 1.000.000 di possibili sequenze di anticorpi dal database per identificare la sequenza (a sinistra) che meglio corrisponde all’anticorpo osservato nelle loro immagini cryoEM (superficie grigia trasparente). Credito: ricerca Scripps

Gli scienziati della Scripps Research hanno escogitato un metodo che potrebbe essere in grado di abbreviare uno dei grandi passi nello sviluppo di un vaccino moderno.

I ricercatori, il cui lavoro compare in La scienza avanza il 19 gennaio 2022, hanno dimostrato di poter utilizzare la microscopia elettronica ad alta risoluzione e bassa temperatura (crio-EM) per caratterizzare rapidamente gli anticorpi, provocati da un vaccino o da un’infezione, che si legano a un bersaglio desiderato su un virus a livello atomico .

“La pandemia COVID-19 ha evidenziato la necessità di vaccini e tecnologie antivirali robuste e rapide”, afferma l’autore senior dello studio Andrew Ward, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Biologia Integrativa Strutturale e Computazionale presso Scripps Research. “Siamo ottimisti sul fatto che il nostro nuovo approccio aiuterà a soddisfare tale esigenza snellendo notevolmente la scoperta di anticorpi”.

“Tradizionalmente, l’identificazione degli anticorpi utili contro un virus comporta il laborioso smistamento e test dei linfociti B che producono anticorpi per trovare quelli giusti, un processo che richiede mesi”, afferma Aleksandar Antanasijevic, Ph. .D.

“Con questo nuovo metodo possiamo passare dalla raccolta di campioni di sangue da pazienti infetti o immunizzati all’identificazione di tutti gli anticorpi suscitati di interesse in circa dieci giorni”, aggiunge lo scienziato dello staff e co-primo autore dello studio Charles Bowman.

L’impresa dei ricercatori è stata resa possibile in parte dai recenti miglioramenti della crio-EM, una tecnologia che utilizza un raggio di elettroni per illuminare e visualizzare bersagli molto al di sotto della scala della normale microscopia ottica. In uno studio pubblicato in Comunicazioni sulla natura ad agosto, ad esempio, i ricercatori hanno utilizzato la crio-EM ad alta risoluzione per mappare in modo rapido e preciso dove gli anticorpi nei macachi rhesus si legano alle versioni sintetiche della proteina dell’involucro dell’HIV che sono state sviluppate per potenziali vaccini contro l’HIV.

Nel nuovo studio, il team ha fatto un ulteriore passo avanti in questa linea di ricerca. Hanno impiegato un algoritmo informatico “struttura-sequenza” in grado di mettere in relazione la struttura dell’anticorpo determinata dalla crio-EM alla sequenza di DNA che produrrebbe quella struttura. Per questo, hanno assemblato una libreria di tutte le sequenze di DNA codificanti per gli anticorpi delle scimmie, ottenute sequenziando rapidamente in massa il materiale genetico dai linfociti B produttori di anticorpi dai linfonodi degli animali. Applicando l’algoritmo ai dati crio-EM e alla libreria di sequenze di anticorpi, gli scienziati hanno potuto abbinare in modo affidabile un anticorpo di interesse nelle loro immagini crio-EM a un anticorpo unico definito nel database della sequenza.

I ricercatori hanno dimostrato di poter confermare l’accuratezza del risultato facendo copie di quell’anticorpo “monoclonale” unico utilizzando i dati della sequenza e verificando con cryo-EM che l’anticorpo si lega in modo identico all’anticorpo originariamente ripreso.

Gli scienziati stanno ora perfezionando la loro tecnica per ottimizzarne la velocità e l’usabilità e la stanno applicando a diverse aree: per valutare rapidamente le risposte degli anticorpi umani ai vaccini sperimentali contro l’HIV; sviluppare trattamenti anticorpali per le malattie autoimmuni; e per scoprire anticorpi che potrebbero colpire terapeuticamente altri bersagli proteici sulle cellule.

Si aspettano che i futuri miglioramenti della tecnologia crio-EM e degli algoritmi struttura-sequenza consentiranno l’identificazione ancora più rapida degli anticorpi utilizzando solo immagini strutturali ad alta risoluzione, senza necessità di sequenziamento del DNA dei linfociti B.

“Questo approccio struttura-sequenza ha molto potenziale in immunologia e oltre”, afferma Antanasijevic. “Prevediamo di poterlo utilizzare un giorno per studiare le interazioni proteina-proteina in generale, ad esempio, per scoprire i partner di legame di una determinata proteina”.

“From Structure to Sequence: Antibody discovery using cryoEM” è stato coautore di Aleksandar Antanasijevic, Charles Bowman, Christopher Cottrell, Gabriel Ozorowski, Leigh Sewall, Bartek Nogal, Fangzhu Zhao, Bettina Groschel, William Schief, Devin Sok e Andrew Ward, tutto Scripps Research; di Robert Kirchdoerfer dell’Università del Wisconsin-Madison; di Amit A. Upadhyay, Diane Carnathan, Chiamaka Enemuo, Guido Silvestri e Steven Bosinger della Emory University; e da Kimberly Cirelli e Shane Crotty del La Jolla Institute for Immunology.


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