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La malattia polmonare post-COVID condivide le origini con altri disturbi polmonari cicatriziali

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eBioMedicina (2022). DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104185″ width=”800″ height=”530″>
Disegno dello studio: navigazione guidata dall’intelligenza artificiale della malattia polmonare COVID-19. (Dall’alto verso il basso) Passaggio 0: oltre 45.000 database di espressione genica umana, di topo e di ratto sono stati estratti utilizzando strumenti di apprendimento automatico chiamati Boolean Equivalent Correlated Clusters (BECC133) per identificare la risposta dell’ospite invariante alle pandemie virali (ViP). In assenza di un numero sufficientemente ampio di set di dati COVID-19 all’inizio della pandemia di COVID-19, queste firme ViP sono state addestrate solo su due set di dati delle pandemie del passato (influenza e influenza aviaria; GSE47963, n = 438; GSE113211, n = 118) e utilizzato senza ulteriore formazione per analizzare in modo prospettico i campioni dell’attuale pandemia (ad esempio, COVID-19; n = 727 campioni da diversi set di dati). Un sottoinsieme di 20 geni classificati per la gravità della malattia chiamata firma ViP grave (sViP). Le firme ViP sembravano catturare la risposta dell’ospite “invariante”, ovvero la natura fondamentale condivisa della risposta immunitaria dell’ospite indotta da tutte le pandemie virali, compreso il COVID-19. Fase 1: l’insieme delle firme ViP/sViP e una firma del gene CoV-polmone specifica13 è stata analizzata su diversi set di dati trascrittomici che rappresentano una pletora di malattie polmonari; questi sforzi hanno identificato la malattia polmonare COVID-19 come la più vicina alla fibrosi polmonare idiopatica (IPF); entrambe le condizioni hanno indotto una matrice comune di firme geniche. Passaggio 2: le firme prognostiche clinicamente utili di sangue intero e derivate da PBMC, precedentemente convalidate in IPF27, hanno mostrato l’efficacia del crossover in COVID-19 e viceversa. Passaggio 3: le firme geniche dei cambiamenti citopatici alveolari di tipo II (AT2) noti per alimentare l’IPF sono state analizzate nel polmone COVID-19 e le caratteristiche condivise previste sono state convalidate nei polmoni umani e di criceto e nei modelli derivati ​​​​dal polmone-organoide. Passaggio 4: la rete di interazione proteina-proteina (PPI) costruita utilizzando le firme relative alla citopatia sViP e AT2 è stata analizzata per individuare lo stress ER come una caratteristica condivisa importante nella malattia polmonare COVID-19 e nell’IPF, che è stata successivamente convalidata nei polmoni umani e di criceto. Credito: eBioMedicina (2022). DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104185

Mentre la maggior parte delle persone guarisce da COVID-19 entro una o due settimane, fino a un terzo dei sopravvissuti presenta sintomi persistenti o nuovi settimane e mesi dopo l’infezione iniziale.

Una forma di “covid lungo” è la malattia polmonare interstiziale (ILD), un gruppo di disturbi polmonari cronici caratterizzati da infiammazione e cicatrici (fibrosi) che rendono difficile per i polmoni ottenere abbastanza ossigeno. Attualmente si sa poco sull’ILD, dalla diagnosi alla prognosi alla gestione. Nella sua forma più grave, la malattia è fatale senza un trapianto di polmone.

In un nuovo studio, pubblicato nel numero online del 20 luglio 2022 di eBioMedicinai ricercatori dell’Università della California di San Diego forniscono le prime informazioni sulle patologie cellulari fondamentali che guidano l’ILD.

“Utilizzando un approccio di intelligenza artificiale (AI), abbiamo scoperto che la fibrosi polmonare causata da COVID-19 assomiglia alla fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la forma più comune e mortale di ILD”, ha affermato Pradipta Ghosh, MD, coautore dello studio. professore nei dipartimenti di Medicina e Medicina Cellulare e Molecolare presso la UC San Diego School of Medicine. “A un livello fondamentale, entrambe le condizioni mostrano modelli di espressione genica simili nei polmoni e nel sangue e processi disfunzionali all’interno delle cellule alveolari di tipo II (AT2)”.

Le cellule AT2 svolgono diversi ruoli critici nella funzione polmonare, inclusa la produzione di tensioattivo polmonare che impedisce alle cellule polmonari di collassare dopo l’espirazione e la rigenerazione delle cellule polmonari dopo la lesione.

“I risultati sono perspicaci perché è noto che le cellule AT2 contengono un’elegante rete di controllo della qualità che risponde allo stress, interno o esterno”, ha affermato Ghosh. “Il fallimento del controllo di qualità porta a una disfunzione d’organo più ampia e, in questo caso, al rimodellamento fibrotico del polmone”.

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Per condurre il loro studio, Ghosh ha collaborato con l’autore co-senior Debashis Sahoo, Ph.D., professore associato nei dipartimenti di informatica, ingegneria e pediatria presso la UC San Diego per accedere ad approcci transdisciplinari, come i “big data” assistiti dall’IA analisi.

Ghosh e Sahoo hanno affermato che l’approccio li aiuterebbe a rimanere imparziali nella navigazione tra le incognite di una malattia emergente post-pandemia. Hanno analizzato più di 1.000 set di dati trascrittomici del polmone umano associati a varie condizioni polmonari, cercando in particolare modelli di espressione genica, segnalazione di infiammazione e cambiamenti cellulari. La malattia con la corrispondenza più vicina: IPF.

Gli autori sono stati in grado di indurre con successo questi elementi rivelatori negli organoidi polmonari umani, in un modello di criceto di COVID-19, e potrebbero confermare la loro presenza nei polmoni di individui deceduti con COVID-19. Gli elementi chiave sono stati invertiti anche nei criceti utilizzando terapie anti-SARS-COV-2. Un’analisi più approfondita ha individuato lo stress del reticolo endoplasmatico come l’innesco precoce condiviso sia della malattia polmonare post-COVID che dell’ILD.

Ghosh ha affermato che l’uso di modelli computazionali per identificare l’espressione genica condivisa e i processi cellulari tra COVID-19 e IPF suggerisce l’utilità dei nostri risultati oltre l’attuale pandemia.

“È probabile che le intuizioni, i biomarcatori, gli strumenti, i meccanismi e le promettenti vie terapeutiche qui identificati stimolino lo sviluppo di terapie per i pazienti con IPF e altre malattie polmonari interstiziali fibrotiche, che hanno tutte opzioni di trattamento limitate o assenti”.

L’IPF colpisce circa 100.000 persone negli Stati Uniti, con da 30.000 a 40.000 nuovi casi all’anno. La condizione ha una prognosi infausta, con una sopravvivenza media stimata da 2 a 5 anni dal momento della diagnosi.


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