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In laboratorio: le cellule T dotate artificialmente di 2 recettori per la ricerca del cancro mirano a diventare un esercito d’élite di killer del cancro

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In the lab: T cells artificially endowed with 2 cancer-seeking receptors aim to be an elite army of cancer killers Figura S1. Progettazione di costrutti del recettore chimerico dell’antigene (CAR) e del recettore chimerico costimolatorio (CCR) ed espressione di CAR, CCR e CD38 sui linfociti T. (A) Vengono mostrati i diagrammi schematici dei vettori utilizzati per CAR e CCR. SP, peptide segnale; P2A, peptide 2A “auto-scindente”; IC, dominio intracellulare; TM, dominio transmembrana. (B) L’espressione superficiale dell’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA)-CAR e CD38-CCR con diversi design di costimolazione è mostrata da un esperimento rappresentativo. L’espressione BCMA-CAR è stata misurata con un F(ab’)2 Frammento di anticorpo di capra anti-topo. L’espressione di CD38-CCR è stata misurata dopo il legame della proteina L. L’espressione di superficie di CD38 è mostrata su cellule T trasdotte da un esperimento rappresentativo. scFv, frammento variabile a catena singola; LNGFR, recettore del fattore di crescita nervoso a bassa affinità; FSC-A, area di dispersione in avanti. Credito: DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1962

Nonostante gli alti tassi di remissione per i pazienti trattati con cellule T che vengono sovraccaricate nei laboratori in guerrieri del cancro d’élite, c’è ancora una considerevole popolazione di pazienti che alla fine ricadono, i loro tumori invariabilmente si ripresentano.

Si stima che la terapia con cellule CAR T, una forma rivoluzionaria di immunoterapia contro il cancro, abbia un tasso di successo dal 30% al 40% per una remissione duratura. Ciò significa che un numero significativo di pazienti non è altrettanto fortunato. Per aumentare le probabilità, gli scienziati medici nei laboratori di tutto il mondo stanno cercando modi per far funzionare la terapia del cancro con cellule CAR T in modo più efficace.

Le cellule T CAR, le cellule T del recettore dell’antigene chimerico, iniziano come cellule T dei pazienti isolate da un campione di sangue, ma le cellule vengono innescate in un laboratorio utilizzando un processo di modificazione genetica che fa sì che le cellule T esprimano una ricerca del cancro e -distruggendo il recettore sulla loro superficie.

Quel recettore speciale è noto come recettore chimerico dell’antigene, o CAR, progettato per legarsi a un bersaglio specifico, l’antigene del cancro, un complesso molecolare noto come CD19. La distruzione delle cellule tumorali può essere rapida, tanto che è noto che la terapia costringe rapidamente alcuni tumori alla remissione. La terapia con cellule CAR T è utilizzata nel trattamento di alcuni tumori del sangue, principalmente leucemia linfoblastica acuta, linfoma a cellule B, linfoma follicolare e mieloma multiplo.

La popolazione dei linfociti CAR T viene ampliata in un formidabile esercito prima di essere trasfusa nel paziente. Un laboratorio fa crescere milioni di cellule T alterate prima di rispedirle all’ospedale del paziente. Una volta restituite, le cellule T modificate sono più forti, più audaci e in cerca di cancro. Portare il recettore dell’antigene chimerico consente a queste cellule T di dare la caccia e distruggere le cellule tumorali. Poiché cercano e distruggono le cellule maligne 24 ore su 24, alcuni medici hanno definito la terapia con cellule CAR T “un farmaco vivente”.

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“L’immunoterapia con cellule recettoriali chimeriche dell’antigene è emersa come un promettente strumento terapeutico contro il cancro”, ha affermato il dott. Afroditi Katsarou, riferendo in Scienza Medicina traslazionale. Anche se la terapia funziona meglio nei tumori ematologici, non è raccomandata per tutte le forme di queste neoplasie. L’approccio rimane allo studio come forma di trattamento per i tumori solidi, che non hanno un tasso di risposta ai linfociti CAR T così alto come i tumori del sangue, sebbene studi clinici emergenti suggeriscano un eventuale successo.

Katsarou, autore principale della nuova ricerca, insieme a un team di scienziati del dipartimento di ematologia presso i centri medici dell’Università di Amsterdam nei Paesi Bassi, stanno intraprendendo un nuovo approccio che prevede di collegare non uno, ma due recettori ingegnerizzati ai linfociti T. Scienziati provenienti da tutti i Paesi Bassi stanno lavorando con il team con sede ad Amsterdam, nonché con un gruppo collaborativo di scienziati internazionali, tra cui ricercatori americani al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York e alla Harvard Medical School di Boston.

Il loro obiettivo è risolvere uno dei maggiori problemi nella terapia del cancro con cellule CAR T: non funziona per tutti. I tumori rimbalzano in quella che gli scienziati descrivono come una percentuale considerevole di pazienti. Il team guidato da Amsterdam teorizza che una strategia a doppio recettore può aumentare l’efficacia di questa forma di immunoterapia e ridurre il tasso di fallimenti del trattamento.

Gli scienziati ipotizzano che le cellule T che esercitano due recettori possano raddoppiare la capacità delle cellule T CAR di combattere il cancro. L’uso di una doppia strategia migliora ulteriormente la persistenza delle cellule T CAR nel sangue. Si spera quindi che questa nuova generazione di cellule CAR T possa rintracciare cellule maligne furtive che sfuggono alle tradizionali cellule CAR T a recettore singolo. Avere due recettori diminuisce la possibilità che le cellule tumorali riemergano, mandando i pazienti in una ricaduta, affermano gli scienziati.

“È stato dimostrato che le CAR di seconda generazione che forniscono attivazione combinata e segnali co-stimolatori inducono risposte cliniche impressionanti”, ha scritto Katsarou in Scienza Medicina traslazionale.

Non molto tempo dopo che le prime terapie con cellule CAR T sono state approvate per la prima volta quasi cinque anni fa, i medici hanno notato che la terapia funzionava meglio per alcuni pazienti con tumori ematologici rispetto ad altri. “Le CAR dipendono fortemente dalla densità dell’antigene bersaglio e, di conseguenza, le cellule CAR T perdono la loro funzionalità quando l’espressione dell’antigene scende al di sotto di un [certain] soglia”, ha scritto Katsarou.

La maggior parte delle ricadute si verifica perché le cellule CAR T non persistono abbastanza a lungo dopo la trasfusione, secondo il team di ricercatori, o perché le cellule CAR T faticano a riconoscere le cellule tumorali che ospitano meno antigeni da colpire. “L’esaurimento delle cellule T e la ridotta persistenza sono altri fattori importanti che limitano l’efficacia delle cellule T CAR”, ha riferito il gruppo di collaborazione.

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Nel loro studio, Katsarou e colleghi hanno testato le cellule T a doppio recettore in piastre di laboratorio e in un modello animale. Le prestazioni delle cellule suggeriscono che questo tipo di modifica potrebbe affrontare le sfide gemelle della scarsa longevità delle cellule CAR T e dell’inefficacia contro la bassa densità di antigeni, che impediscono alle cellule alterate di funzionare per molti pazienti. La chiave della ricerca sono stati i due tipi di recettori introdotti nei linfociti T. Uno era il tradizionale recettore chimerico dell’antigene e l’altro un recettore chimerico costimolatorio, o CCR.

Rispetto alle tradizionali cellule T CAR, la combinazione di cellule T CAR-CCR era più sensibile “al mieloma multiplo a basso antigene e alle cellule leucemiche in coltura”, hanno riferito gli scienziati nella loro ricerca. I ricercatori hanno scoperto che le nuove cellule T a doppio recettore si sono espanse e sono persistite più a lungo nei modelli murini di mieloma multiplo e leucemia a basso antigene, prolungando i tempi di sopravvivenza e ritardando la progressione del cancro.

La terapia cellulare CAR T, nota anche semplicemente come CAR T, è stata sperimentata dagli scienziati medici Isabelle Rivière, Michel Sadelain e Renier Brentjens del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. La loro ipotesi apparentemente semplice che i linfociti T, se modificati, potessero sconfiggere il cancro, è diventata la base per una serie di studi clinici e di laboratorio, che hanno richiesto quasi 20 anni. I primi farmaci in grado di stimolare l’espressione dei recettori chimerici dell’antigene sui linfociti T sono stati approvati nel 2017.

Questo tipo di terapia è definita individualizzata, o personalizzata, perché le cellule dei pazienti sono gli ingredienti chiave. I medici inviano i campioni di sangue dei pazienti al laboratorio del produttore del farmaco, dove le cellule T vengono modificate per riconoscere il bersaglio del cancro, OK CD19. Possono essere necessarie fino a tre settimane prima che le celle sovralimentate tornino agli ospedali dei pazienti.

Attualmente, ci sono cinque farmaci a base di cellule CAR T che sono stati approvati dalla Food and Drug Administration statunitense: Abecma (idecabtagene vicleucel); Breyanzi (lisocabtagene maraleucel); Kymriah (tisaglenlecleucel); Tecartus (brexucabtagene autoleucel) e Yescarta (axicabtagene ciloleucel).

Gli effetti collaterali tra i pazienti trasfusi con le cellule T alterate hanno incluso febbre, vertigini, stordimento, nausea, vomito e diarrea. Sono stati inoltre documentati effetti collaterali più gravi, come battito cardiaco irregolare e difficoltà respiratorie.

Gli scienziati sperano che le prime ricerche sui linfociti T a doppio recettore pongano le basi per un nuovo modo di erogare la terapia. “L’applicazione di questa strategia potrebbe migliorare i risultati clinici e accelerare il progresso della terapia con cellule CAR T per vari tumori maligni”, hanno concluso Katsarou e il team.


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