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Il peptide erogato dallo spray nasale può ridurre l’attività convulsiva, proteggere i neuroni nell’Alzheimer, l’epilessia

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Il peptide erogato dallo spray nasale può ridurre l'attività convulsiva, proteggere i neuroni nell'Alzheimer, l'epilessia

La dott.ssa Qin Wang (al centro) e il suo team di ricerca MCG. Credito: Michael Holahan, Università di Augusta

Un nuovo peptide aumenta il meccanismo naturale del cervello per aiutare a prevenire le convulsioni e proteggere i neuroni nei modelli di ricerca sia dell’Alzheimer che dell’epilessia, riferiscono gli scienziati.

Secondo il dott. Qin Wang, neurofarmacologo e direttore fondatore del Program for Alzheimer’s Therapeutics Discovery presso il Medical College of Georgia presso l’Università di Augusta.

Il fatto che possa essere somministrato attraverso il naso indica anche il potenziale del peptide come nuovo farmaco di salvataggio delle crisi, per aiutare a interrompere, ad esempio, un gruppo di crisi, in cui si verificano convulsioni disabilitanti una dopo l’altra, afferma Wang, autore corrispondente dello studio sulla rivista Intuizione JCI.

A1R-CT agisce inibendo la neurabina, una proteina che aiuta a garantire che il meccanismo protettivo stesso, che riduce l’ipereccitabilità dei neuroni che interrompe la normale comunicazione e produce convulsioni, non esageri, dice.

Il peptide prende il nome dal recettore protettivo dell’adenosina 1 sulla superficie dei neuroni, che viene attivato dall’adenosina, una sostanza chimica prodotta principalmente nel cervello dalle cellule gliali che supportano i neuroni in risposta all’ipereccitabilità.

“Questo è un potente recettore per poi silenziare i neuroni”, dice Wang. Questa relazione naturale e calmante è anche nota per bloccare l’attività elettrica che può provocare un battito cardiaco irregolare. Infatti, una forma iniettabile di adenosina viene utilizzata per trattare una frequenza cardiaca molto alta.

“Ma lo stesso recettore A1 deve essere regolato perché se viene attivato troppo, ti addormenterai”, afferma Wang. “I neuroni cercano di assicurarsi che tutto mantenga il controllo e nella maggior parte di noi funziona abbastanza bene. Non ci addormentiamo alla nostra scrivania. Non abbiamo convulsioni”, dice, osservando che la caffeina blocca il recettore A1 .

L’Alzheimer è spesso accompagnato da convulsioni perché il caratteristico accumulo delle proteine ​​amiloide e tau nel cervello interrompe la comunicazione tra i neuroni, crea un aumento dello stress ossidativo e la conseguente infiammazione e, in risposta alla dinamica alterata, i neuroni possono diventare ipereccitati, dice. “Nell’Alzheimer ci sono così tante cose che vanno storte”, dice. Le convulsioni possono precedere il declino cognitivo nell’Alzheimer e sicuramente contribuiscono ad esso, dice Wang.

L’attivazione del recettore A1 da parte dell’adenosina in questo tipo di scenario iperattivo lo fa sembrare un logico obiettivo di trattamento per le convulsioni. Ma il fatto che sia così pervasivo in tutto il corpo, inclusi cuore, polmoni e reni, rende probabili effetti collaterali estesi.

Tornando al desiderio di omeostasi dei neuroni, Wang e i suoi colleghi sono stati quelli che hanno scoperto che la proteina neurabina, che sembra essere presente principalmente nel cervello, fornisce quell’equilibrio per prevenire l’iperattività del recettore A1.

Il fatto che la neurabina sia principalmente nel cervello, significa che l’alterazione della sua attività non dovrebbe avere il potenziale impatto su tutto il corpo dell’alterazione diretta dell’attività del recettore A1, dice Wang.

“Neurabin è un freno, quindi non fa troppo”, dice Wang. “Ma ora dobbiamo rimuoverlo per liberare il potere di A1.”

Quindi, si sono messi al lavoro sviluppando il peptide che potrebbe invece interferire con il recettore A1 e l’interazione della neurabina e quindi consentire più del naturale beneficio protettivo e di riduzione delle crisi epilettiche.

L’attivazione del recettore A1 riduce lo stato eccitato dei neuroni modulando i canali ionici, proteine ​​nella membrana cellulare che consentono il passaggio attraverso la cellula di altre proteine, che aiutano a generare segnali elettrici. Un risultato è la cosiddetta iperpolarizzazione, il che significa che è meno probabile che il neurone emetta un segnale elettrico. “Più i neuroni sono polarizzati, più è difficile per loro eccitarsi”, dice Wang.

L’attivazione del recettore A1 diminuisce anche il rilascio di glutammato, un neurotrasmettitore prodotto dai neuroni che eccita i neuroni. Fornisce inoltre ulteriori benefici ai neuroni fornendo una certa protezione da ossigeno e afflusso di sangue inadeguati, che possono verificarsi in caso di lesione. Gli scienziati hanno notato una drastica riduzione della morte dei neuroni nel loro modello di Alzheimer, ad esempio, con l’uso del loro peptide.

Ora hanno dimostrato che l’inibizione della neurabina, riducendola direttamente o con il loro peptide, consente una maggiore azione dell’A1C per ridurre l’eccessiva attività elettrica nel cervello. Hanno dimostrato che il peptide è efficace sia in un modello murino di gravi convulsioni che in un modello murino di Alzheimer. Ed è efficace se iniettato direttamente nel cervello o tramite spray nasale.

Gli scienziati hanno deciso di esaminare la somministrazione di spray nasale per esplorare a fondo il potenziale beneficio clinico del peptide. Hanno trovato una risposta solida simile sia nel modello di attacco che nel modello di Alzheimer.

Analizzando ulteriormente l’impatto del targeting della neurabina, hanno scoperto che i topi con una carenza di neurabina avevano convulsioni significativamente più brevi e meno gravi e sono sopravvissuti tutti. Quelli con i normali livelli di neurabina intatti hanno sperimentato convulsioni che duravano fino a 30 minuti e circa il 10% dei topi è morto poco dopo. Il blocco del recettore A1 ha provocato convulsioni più gravi nei topi carenti di neurabina e ha aumentato il tasso di mortalità a oltre il 50%.

I passaggi successivi includono un’ulteriore esplorazione delle dosi ideali e dei tempi di somministrazione per condizioni specifiche per cui il peptide può essere utilizzato.

Il team scientifico continua anche a modificare il peptide per garantire che funzioni in modo ottimale e sta cercando i finanziamenti necessari per portare avanti le sperimentazioni cliniche.

Wang, un Eminent Scholar della Georgia Research Alliance, è arrivata a MCG nell’aprile 2021 dall’Università dell’Alabama a Birmingham, dove ha iniziato gli studi sul recettore A1 e sullo sviluppo del peptide. Continua un’ampia collaborazione con i suoi colleghi dell’UAB sugli studi che sono coautori del nuovo documento. Il primo autore, il dottor Shalini Saggu, è ora anche membro della facoltà del Dipartimento di Neuroscienze e Medicina Rigenerativa del MCG.

Le crisi epilettiche sono comuni dopo una lesione cerebrale traumatica; un ictus, che è considerato una lesione cerebrale acquisita; e con malattie neurodegenerative croniche tra cui l’Alzheimer.

Gli scienziati scrivono che fino al 64% dei circa 50 milioni di individui con l’Alzheimer sperimentano convulsioni. I pazienti possono sperimentare crisi tonico-cloniche generalizzate, in cui cadono, si agitano e non rispondono. Inoltre, crisi epilettiche a esordio focale, che tendono ad essere più brevi e possono includere movimenti ripetitivi delle braccia o delle gambe, schioccare le labbra e masticare.

Le convulsioni sono incontrollate in circa il 40% delle persone, il che indica un bisogno urgente di nuove terapie, scrivono gli scienziati, e le terapie attuali tendono ad essere meno efficaci nei soggetti con Alzheimer. Se lasciate incontrollate, le convulsioni possono produrre danni cerebrali e deterioramento cognitivo.