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Il nuovo cuore in miniatura potrebbe aiutare ad accelerare le cure per le malattie cardiache

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Una replica su larga scala dell’impalcatura che sostiene il tessuto cardiaco. Nella miniPUMP, l’impalcatura è minuscola, con molte parti misurate in micron. Su una scala così fine, i materiali normalmente rigidi diventano flessibili. Credito: Christos Michas, laboratorio di Alice White alla Boston University

Non esiste un modo sicuro per avere una visione ravvicinata del cuore umano mentre fa il suo lavoro: non puoi semplicemente tirarlo fuori, dare un’occhiata e poi riposizionarlo. Gli scienziati hanno provato diversi modi per aggirare questo problema problema fondamentale: hanno collegato cuori di cadavere a macchine per farli pompare di nuovo, hanno attaccato tessuti cardiaci cresciuti in laboratorio a molle per vederli espandersi e contrarsi. Ogni approccio ha i suoi difetti: i cuori rianimati possono battere solo per poche ore; le molle non possono replicare le forze che agiscono sul muscolo reale. Ma è urgente capire meglio questo organo vitale: in America, qualcuno muore di malattie cardiache ogni 36 secondi, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.

Ora, un team interdisciplinare di ingegneri, biologi e genetisti ha sviluppato un nuovo modo di studiare il cuore: hanno costruito una replica in miniatura di una camera cardiaca da una combinazione di parti nanoingegnerizzate e tessuto cardiaco umano. Non ci sono molle o fonti di alimentazione esterne, come la cosa reale, batte da solo, guidato dal tessuto cardiaco vivo cresciuto dalle cellule staminali. Il dispositivo potrebbe fornire ai ricercatori una visione più accurata di come funziona l’organo, consentendo loro di monitorare come cresce il cuore nell’embrione, studiare l’impatto della malattia e testare la potenziale efficacia e gli effetti collaterali dei nuovi trattamenti, il tutto a rischio zero di pazienti e senza lasciare un laboratorio.

Il team guidato dalla Boston University dietro il gadget, soprannominato miniPUMP e ufficialmente noto come pompa microfluidica unidirezionale abilitata per la precisione cardiaca miniaturizzata, afferma che la tecnologia potrebbe anche aprire la strada alla creazione di versioni di laboratorio di altri organi, dai polmoni ai reni. I loro risultati sono stati pubblicati in La scienza avanza.

“Possiamo studiare la progressione della malattia in un modo che non è stato possibile prima”, afferma Alice White, professoressa della BU College of Engineering e cattedra di ingegneria meccanica. “Abbiamo scelto di lavorare sul tessuto cardiaco a causa della sua meccanica particolarmente complicata, ma abbiamo dimostrato che, quando prendi la nanotecnologia e la sposi con l’ingegneria dei tessuti, c’è il potenziale per replicarlo per più organi”.

Secondo i ricercatori, il dispositivo potrebbe eventualmente accelerare il processo di sviluppo del farmaco, rendendolo più veloce ed economico. Invece di spendere milioni, e forse decenni, per spostare un farmaco attraverso la pipeline di sviluppo solo per vederlo cadere all’ultimo ostacolo quando testato sulle persone, i ricercatori potrebbero utilizzare la miniPUMP all’inizio per prevedere meglio il successo o il fallimento.

Il progetto fa parte di CELL-MET, un centro di ricerca ingegneristica multi-istituzionale della National Science Foundation sui metamateriali cellulari guidato da BU. L’obiettivo del centro è rigenerare il tessuto cardiaco umano malato, costruendo una comunità di scienziati ed esperti del settore per testare nuovi farmaci e creare cerotti impiantabili artificiali per i cuori danneggiati da infarti o malattie.

“Le malattie cardiache sono la prima causa di morte negli Stati Uniti e toccano tutti noi”, afferma White, che era capo scienziato presso Alcatel-Lucent Bell Labs prima di entrare a far parte della BU nel 2013. “Oggi non esiste una cura per un cuore attacco. La visione di CELL-MET è di cambiare questo.”

Medicina personalizzata

Ci sono molte cose che possono andare storte con il tuo cuore. Quando sta sparando correttamente su tutti e quattro i cilindri, le due camere superiore e due inferiori del cuore mantengono il flusso sanguigno in modo che il sangue ricco di ossigeno circoli e nutra il tuo corpo. Ma quando la malattia colpisce, le arterie che portano il sangue lontano dal cuore possono restringersi o bloccarsi, le valvole possono perdere o non funzionare correttamente, il muscolo cardiaco può assottigliarsi o ispessirsi, oppure i segnali elettrici possono cortocircuitare, causando troppi o troppo pochi battiti. Incontrollate, le malattie cardiache possono causare disagio, come affanno, affaticamento, gonfiore e dolore al petto e, per molti, la morte.

“Il cuore sperimenta forze complesse mentre pompa il sangue attraverso i nostri corpi”, afferma Christopher Chen, illustre professore di ingegneria biomedica William F. Warren della BU. “E mentre sappiamo che il muscolo cardiaco cambia in peggio in risposta a forze anormali, ad esempio a causa della pressione alta o di malattie delle valvole, è stato difficile imitare e studiare questi processi patologici. Questo è il motivo per cui abbiamo voluto costruire un camera cardiaca miniaturizzata.”

A soli 3 centimetri quadrati, la miniPUMP non è molto più grande di un francobollo. Costruito per agire come un ventricolo cardiaco umano, o una camera muscolare inferiore, i suoi componenti su misura sono montati su un sottile pezzo di plastica stampata in 3D. Ci sono valvole acriliche in miniatura, che si aprono e si chiudono per controllare il flusso del liquido – acqua, in questo caso, piuttosto che sangue – e piccoli tubi, che incanalano quel fluido proprio come le arterie e le vene. E a battere in un angolo le cellule muscolari che fanno contrarre il tessuto cardiaco, i cardiomiociti, realizzati con la tecnologia delle cellule staminali.

“Sono generati utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte”, afferma Christos Michas (ENG’21), un ricercatore post-dottorato che ha progettato e guidato lo sviluppo della miniPUMP come parte del suo dottorato di ricerca. tesi.

Per creare il cardiomiocita, i ricercatori prendono una cellula da un adulto (potrebbe essere una cellula della pelle, del sangue o qualsiasi altra cellula) riprogrammarla in una cellula staminale simile a un embrione, quindi trasformarla nella cellula del cuore. Oltre a dare al dispositivo un cuore letterale, Michas afferma che i cardiomiociti danno anche al sistema un enorme potenziale nell’aiutare i pionieri delle medicine personalizzate. I ricercatori potrebbero, ad esempio, posizionare un tessuto malato nel dispositivo, quindi testare un farmaco su quel tessuto e osservare come viene influenzata la sua capacità di pompaggio.

“Con questo sistema, se prendo cellule da te, posso vedere come reagirebbe il farmaco Voi, perché queste sono le tue cellule”, dice Michas. “Questo sistema replica meglio alcune delle funzioni del cuore, ma allo stesso tempo ci dà la flessibilità di avere diversi esseri umani che replica. È un modello più predittivo per vedere cosa accadrebbe negli esseri umani, senza entrare effettivamente negli esseri umani”.

Il nuovo cuore in miniatura potrebbe aiutare ad accelerare le cure per le malattie cardiache

Una replica in miniatura di una camera cardiaca realizzata con parti ingegnerizzate e tessuti di cellule staminali, e il tutto contenuto in un chip non molto più grande di un francobollo, potrebbe aiutare i ricercatori a studiare le malattie e testare nuovi trattamenti. Credito: Jackie Ricciardi per la fotografia della Boston University

Secondo Michas, ciò potrebbe consentire agli scienziati di valutare le possibilità di successo di un nuovo farmaco per le malattie cardiache molto prima di iniziare gli studi clinici. Molti farmaci candidati falliscono a causa dei loro effetti collaterali negativi.

“All’inizio, quando stiamo ancora giocando con le cellule, possiamo introdurre questi dispositivi e avere previsioni più accurate su ciò che accadrà negli studi clinici”, afferma Michas. “Significherà anche che i farmaci potrebbero avere meno effetti collaterali”.

Più sottile di un capello umano

Una delle parti chiave della miniPUMP è un’impalcatura in acrilico che sostiene e si muove con il tessuto cardiaco mentre si contrae. Una serie di spirali concentriche superfini, più sottili di un capello umano, collegate da anelli orizzontali, l’impalcatura sembra un pistone artistico. È un pezzo essenziale del puzzle, che dà struttura alle cellule del cuore – che senza di essa sarebbero solo una massa informe – ma non esercita alcuna forza attiva su di esse.

“Non pensiamo che i metodi precedenti di studio del tessuto cardiaco catturino il modo in cui il muscolo risponderebbe nel tuo corpo”, afferma Chen, che è anche direttore del Biological Design Center della BU e membro associato della facoltà presso il Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering dell’Università di Harvard. “Questo ci dà la prima opportunità di costruire qualcosa che meccanicamente è più simile a ciò che pensiamo che il cuore stia effettivamente sperimentando: è un grande passo avanti”.

Per stampare ciascuno dei minuscoli componenti, il team ha utilizzato un processo chiamato scrittura laser diretta a due fotoni, una versione più precisa della stampa 3D. Quando la luce viene irradiata in una resina liquida, le aree che tocca diventano solide; poiché la luce può essere puntata con tale precisione, focalizzata su un punto minuscolo, molti dei componenti della miniPUMP sono misurati in micron, più piccoli di una particella di polvere.

La decisione di rendere la pompa così piccola, anziché a grandezza naturale o più grande, è stata deliberata ed è fondamentale per il suo funzionamento.

Il nuovo cuore in miniatura potrebbe aiutare ad accelerare le cure per le malattie cardiache

Christos Michas scatta un’immagine laterale in tempo reale della miniPUMP in laboratorio. L’impalcatura che dà struttura alle cellule del cuore, senza esercitare alcuna forza attiva su di esse, può essere vista attraverso il tessuto. Credito: Jackie Ricciardi per la fotografia della Boston University

“Gli elementi strutturali sono così fini che le cose che normalmente sarebbero rigide sono flessibili”, afferma White. “Per analogia, pensa alla fibra ottica: una finestra di vetro è molto rigida, ma puoi avvolgere una fibra ottica di vetro attorno al dito. L’acrilico può essere molto rigido, ma alla scala coinvolta nella miniPUMP, l’impalcatura in acrilico è in grado di essere compresso dai cardiomiociti battenti”.

Chen afferma che la scala della pompa mostra “che con architetture di stampa più fini, potresti essere in grado di creare organizzazioni di celle più complesse di quanto pensassimo fosse possibile prima”. Al momento, quando i ricercatori cercano di creare cellule, dice, siano cellule del cuore o cellule del fegato, sono tutte disorganizzate: “per ottenere una struttura, devi incrociare le dita e sperare che le cellule creino qualcosa”. Ciò significa che l’impalcatura dei tessuti sperimentata nella miniPUMP ha grandi potenziali implicazioni oltre il cuore, ponendo le basi per altri organi su un chip, dai reni ai polmoni.

Perfezionamento della tecnologia

Secondo White, la svolta è possibile grazie alla gamma di esperti del team di ricerca di CELL-MET, che comprendeva non solo ingegneri meccanici, biomedici e dei materiali come lei, Chen e Arvind Agarwal della Florida International University, ma anche il genetista Jonathan G. Seidman della Harvard Medical School e specialista in medicina cardiovascolare Christine E. Seidman della Harvard Medical School e Brigham and Women’s Hospital. È una vasta esperienza che ha beneficiato non solo del progetto, ma anche di Michas. Studente universitario di ingegneria elettrica e informatica, dice che “non aveva mai visto cellule in vita mia prima di iniziare questo progetto”. Ora si sta preparando ad aprire una nuova posizione presso la biotecnologia con sede a Seattle Curi Bio, un’azienda che combina la tecnologia delle cellule staminali, i biosistemi tissutali e l’intelligenza artificiale per alimentare lo sviluppo di farmaci e terapie.

“Christos è qualcuno che comprende la biologia”, dice White, “può fare la differenziazione cellulare e la manipolazione dei tessuti, ma comprende anche la nanotecnologia e ciò che è necessario, in modo ingegneristico, per fabbricare la struttura”.

Il prossimo obiettivo immediato per il team miniPUMP? Per affinare la tecnologia. Hanno anche in programma di testare modi per produrre il dispositivo senza comprometterne l’affidabilità.

“Ci sono così tante applicazioni di ricerca”, afferma Chen. “Oltre a darci accesso al muscolo cardiaco umano per lo studio di malattie e patologie, questo lavoro apre la strada alla creazione di cerotti cardiaci che alla fine potrebbero essere per qualcuno che aveva un difetto nel suo cuore attuale”.


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