Il metabolismo delle cellule del linfoma può fornire un nuovo bersaglio per il cancro

Linfoma diffuso a grandi cellule B. Credito: CoRus13, distribuito con licenza CC BY-SA 4.0

I linfomi aggressivi e relativamente comuni chiamati linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) hanno una vulnerabilità metabolica critica che può essere sfruttata per ingannare questi tumori e farli morire di fame, secondo uno studio dei ricercatori della Weill Cornell Medicine e del campus di Ithaca di Cornell.

I ricercatori, il cui studio è stato pubblicato il 13 dicembre in Scoperta del cancro del sangue, ha mostrato che una proteina chiamata ATF4, un master-switch genetico che controlla le attività di centinaia di geni, ha un ruolo chiave nel supportare la rapida crescita dei DLBCL. Gli scienziati hanno scoperto che silenziare l’ATF4 nelle cellule DLBCL essenzialmente inganna le cellule facendole morire di fame e rallentando la loro crescita, e che prendere di mira l’ATF4 insieme a una proteina metabolica strettamente correlata, SIRT3, aumenta ulteriormente questo effetto antitumorale.

“L’ATF4 rappresenta una vulnerabilità cruciale e sfruttabile nei DLBCL, e una che sembrano condividere indipendentemente dalle specifiche mutazioni genetiche che li attivano”, ha affermato il co-autore senior dello studio, il dott. Ari Melnick, professore di ematologia / oncologia della famiglia Gebroe nel Divisione di Ematologia e Oncologia Clinica e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine.

Il dottor Hening Lin, professore presso il Dipartimento di Chimica e Biologia Chimica della Cornell University di Ithaca e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute, è l’altro co-autore senior dello studio.

I linfomi sono tumori del sangue che di solito hanno origine da cellule immunitarie come i linfociti B, i produttori di anticorpi. La stragrande maggioranza dei linfomi sono i cosiddetti linfomi non Hodgkin e i DLBCL rappresentano circa un terzo di questi, o circa 25.000 casi all’anno negli Stati Uniti. I DLBCL sono in rapida crescita e aggressivi e, nonostante i numerosi progressi nel trattamento del linfoma negli ultimi decenni, circa il 40% dei casi non viene curato, una statistica che sottolinea la necessità di nuove strategie di trattamento.

Il Dr. Melnick, il Dr. Lin e i loro colleghi hanno intrapreso lo studio per indagare su SIRT3, che risiede nei mitocondri, i minuscoli reattori di combustibile che bruciano ossigeno nelle nostre cellule che sono essenziali per alimentare le attività cellulari. Il team di ricerca aveva scoperto in uno studio del 2019 che SIRT3 supporta fortemente la crescita e la sopravvivenza dei DLBCL accelerando le reazioni biochimiche che producono i mattoni molecolari di cui le cellule hanno bisogno per proliferare.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esplorato ulteriormente il modo in cui SIRT3 promuove la crescita di DLBCL e hanno scoperto che uno dei modi importanti in cui lo fa è aumentando la produzione di un’altra proteina che influenza il metabolismo, l’ATF4.

I loro esperimenti hanno rivelato che SIRT3, poiché potenzia il metabolismo DLBCL, riduce i pool di amminoacidi che le cellule usano per produrre proteine ​​e altrimenti alimentare la loro crescita. Questa riduzione equivale a un segnale di fame che attiva la produzione di ATF4, che a sua volta accelera la produzione e l’importazione di amminoacidi, sostenendo ulteriormente la proliferazione maligna dei DLBCL.

Il Dr. Melnick e il Dr. Lin nel loro studio del 2019 hanno sviluppato un inibitore selettivo SIRT3 e hanno dimostrato che uccide le cellule DLBCL indipendentemente dalle mutazioni cancerogene che portano. Nel nuovo studio i ricercatori hanno dimostrato che l’inibizione di SIRT3 provoca l’accumulo di amminoacidi specifici generati dalle cellule trattate che cannibalizzano le proprie proteine. Questa situazione essenzialmente induce le cellule DLBCL a comportarsi come se avessero un adeguato apporto di nutrienti e si traduce in una paradossale soppressione della produzione di ATF4, portando a sua volta a una fame più grave.

Sfruttando ulteriormente questo effetto per ottenere benefici terapeutici, i ricercatori hanno sperimentato un composto che blocca l’attivazione di ATF4 e hanno scoperto che ha un ampio impatto simile sulle cellule DLBCL. Inoltre, hanno scoperto che la combinazione dei bloccanti di ATF4 e SIRT3 ha un sorprendente effetto di uccisione delle cellule del linfoma, molto più potente di entrambi i bloccanti da soli. La combinazione di inibitori di ATF4 e SIRT3 sembra quindi una strategia promettente contro i DLBCL.

“Una delle cose davvero interessanti di questo studio è che mostra come le condizioni dei nutrienti, in linea di principio anche dalla dieta dei pazienti, possono influenzare profondamente l’attività delle cellule tumorali”, ha detto il primo autore dello studio, il dott. Meng Li, membro del Melnick Laboratory. che è anche docente di genomica del cancro in medicina presso Weill Cornell Medicine.

Il team sta ora conducendo ulteriori esperimenti per trovare il modo migliore per indirizzare l’asse SIRT3-ATF4 per trattare i DLBCL.

“Il mio laboratorio ha lavorato sulla famiglia di enzimi delle sirtuine per più di 10 anni, ma questo studio ha rivelato alcune connessioni molto interessanti tra SIRT3, metabolismo e nutrienti o rilevamento dello stress”, ha affermato il dott. Lin. “Siamo entusiasti di considerare il potenziale traslazionale di questa scoperta nel trattamento del linfoma”.


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