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Il farmaco antiretrovirale comune migliora la cognizione nel modello murino della sindrome di Down

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Lamivudina farmaco antiretrovirale nella foto all’istituto di ricerca sull’AIDS IrsiCaixa a Barcellona. Credito: Irsi Caixa

La lamivudina, un farmaco antiretrovirale comunemente usato per il trattamento dell’HIV, migliora la cognizione in un modello murino di sindrome di Down, secondo i risultati di un nuovo studio congiunto condotto da ricercatori del Center for Genomic Regulation (CRG) e dell’IrsiCaixa AIDS Research Institute, un centro promosso congiuntamente dalla Fondazione la Caixa e dal Dipartimento della Salute della Generalitat de Catalunya. La ricerca è pubblicata oggi nel Giornale di medicina cellulare e molecolare.

Sebbene siano necessari studi clinici per confermare che il farmaco provoca un effetto simile nell’uomo, la ricerca iniziale evidenzia il potenziale dell’utilizzo di interventi farmacologici come la lamivudina – o altri farmaci in grado di bloccare lo stesso bersaglio terapeutico – come trattamento per migliorare il deterioramento cognitivo di persone con sindrome di Down.

La sindrome di Down è una condizione in cui una persona ha un cromosoma in più. Tipicamente, un bambino nasce con 46 cromosomi. I bambini con sindrome di Down hanno una copia extra di uno di questi, il 21st cromosoma. Ciò si traduce in una disabilità intellettiva da lieve a moderata, che colpisce i tratti cognitivi generali come la memoria, la capacità di attenzione e la capacità di parlare. Gli adulti con sindrome di Down sperimentano anche un invecchiamento accelerato, con conseguente declino cognitivo relativamente rapido più comunemente osservato negli adulti molto più anziani nella popolazione generale.

Le persone con sindrome di Down sono anche a maggior rischio di malattia di Alzheimer. Il cromosoma 21 svolge un ruolo importante in questa relazione poiché trasporta un gene, la proteina precursore dell’amiloide (APP), che produce proteine ​​​​amiloidi che si accumulano nel cervello e sono associate all’interruzione delle funzioni cerebrali. L’accumulo di amiloide è comune nella maggior parte degli adulti di età superiore ai 40 anni con sindrome di Down.

Per aiutare la vita indipendente, la maggior parte delle persone con sindrome di Down si sottopone a interventi psicosociali come la terapia di stimolazione cognitiva, una delle poche opzioni di trattamento attualmente disponibili. Tuttavia, ad oggi non esistono interventi farmacologici. Il targeting dei retrotrasposoni è una nuova opzione inesplorata per la sindrome di Down che questo lavoro dimostra essere di grande interesse terapeutico.

I retrotrasposoni sono segmenti di DNA che cambiano la loro posizione all’interno del genoma creando copie di RNA di se stessi che tornano nel DNA in un’altra posizione. I retrotrasposoni possono inserirsi in aree specifiche del genoma e, casualmente, posizionarsi in regioni promotrici di geni associate a malattie neurodegenerative, potenziandone l’attività. I tassi di retrotrasposizione aumentano con l’età e la senescenza cellulare.

I retrotrasposoni mostrano alcune somiglianze con l’HIV, replicandosi rapidamente all’interno delle cellule, sebbene non necessariamente con implicazioni patologiche. Gli autori dello studio hanno ipotizzato che l’uso di inibitori esistenti che attualmente prendono di mira la replicazione dell’HIV, come l’enzima trascrittasi inversa, potrebbe anche funzionare per bloccare i retrotrasposoni.

Il farmaco antiretrovirale comune migliora la cognizione nel modello murino della sindrome di Down

I ricercatori di IrsiCaixa, compresi gli autori dello studio. Credito: Irsi Caixa

“Sia l’HIV che i retrotrasposoni hanno bisogno della stessa molecola per fare copie di se stessi: l’enzima trascrittasi inversa”, spiega il dott. Bonaventura Clotet, direttore di IrsiCaixa. “Sappiamo che la lamivudina, un inibitore della trascrittasi inversa usato contro l’HIV, ha dimostrato nei topi anziani di diminuire l’attivazione dei retrotrasposoni che potrebbero essere collegati a disturbi associati all’età. Pertanto, abbiamo pensato che potesse essere utile per contrastare il deterioramento cognitivo associato con la sindrome di Down”, aggiunge.

I ricercatori hanno utilizzato topi Ts65Dn, il modello animale con sindrome di Down più studiato fino ad oggi. Per un periodo di quattro mesi, i topi sono stati trattati con lamivudina, con un altro gruppo di controllo che ha ricevuto acqua. I ricercatori hanno quindi condotto vari esperimenti comportamentali volti a testare l’attività locomotoria, la memoria di riconoscimento e l’ansia.

Hanno scoperto che i topi trattati con lamivudina hanno mostrato un miglioramento della cognizione. Gli autori dello studio ipotizzano che i benefici osservati della lamivudina potrebbero essere dovuti al suo effetto su una o più varianti del gene APP.

“Il nostro lavoro mira a supportare le persone con sindrome di Down e le loro famiglie, fornendo loro più opzioni per vivere una vita indipendente, in particolare quelle colpite dal morbo di Alzheimer in fase iniziale”, afferma la dott.ssa Mara Dierssen, ricercatrice presso il CRG e coautrice del studia.

“Abbiamo ancora bisogno di trattamenti farmacologici che aiutino costantemente a migliorare la memoria, l’attenzione e le funzioni del linguaggio, o prevenire il declino cognitivo associato all’invecchiamento. Questo studio è un passo che mira a cambiarlo, rivelando la retrotrasposizione come un meccanismo interessante da perseguire non solo nell’invecchiamento ma anche in disturbi dello sviluppo neurologico”, conclude il dott. Dierssen.

Lamivudina è un medicinale su prescrizione approvato dalle autorità mediche degli Stati Uniti e dell’Unione Europea per il trattamento dell’infezione da HIV negli adulti e nei bambini. Il prossimo piano dei ricercatori per avviare studi clinici con il farmaco per le persone con sindrome di Down e morbo di Alzheimer.


Fornito dal Center for Genomic Regulation

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