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I pazienti con HIV “curati” dalla loro biologia unica possono nascondere segreti per porre fine al flagello globale

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HIV

HIV (giallo) che infetta una cellula immunitaria umana. Credito: Seth Pincus, Elizabeth Fischer e Austin Athman, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

Alcune persone con diagnosi di HIV sono in grado di sradicare il virus senza farmaci antiretrovirali o persino trapianti di cellule staminali, possedendo la capacità di sopprimere naturalmente il virus e ottenere una cura verificabile dal punto di vista medico.

Gli scienziati chiamano questa piccola popolazione controller d’élite, un soprannome che riflette la loro capacità unica di tenere a bada uno dei virus più famosi.

Due di questi pazienti hanno guadagnato fama nella letteratura scientifica negli ultimi mesi, ciascuno conosciuto principalmente con un nome in codice: il paziente di San Francisco e un altro chiamato il paziente di Esperanza. Entrambe sono donne che sono state sotto i riflettori su riviste mediche e conferenze scientifiche per aver debellato l’HIV dai loro corpi.

Oltre a questi due celebri esempi, una nuova ricerca del Ragon Institute di Boston si è concentrata su un gruppo più ampio di controllori d’élite – 58 in tutto – che sono stati anche in grado di tenere a bada il virus in virtù delle loro distinte capacità biologiche. I controllori d’élite sono stati confrontati con 42 pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale, persone che rappresentano la stragrande maggioranza di quelli a cui è stato diagnosticato l’HIV a livello globale.

Scrivendo in Scienza Medicina traslazionale, gli immunologi dell’istituto riferiscono di aver scoperto un pozzo profondo di nuovi indizi che indicano l’insolita capacità dei controllori d’élite di sradicare il virus. Un motivo è una potente risposta immunitaria, ma un altro è incentrato sul punto in cui le sequenze genetiche virali latenti sono bloccate nel genoma umano. Queste sequenze tendono ad essere nascoste nei cromosomi in regioni remote dove hanno meno probabilità di replicarsi, ma è più probabile che vengano trovate dalle forze immunitarie.

La ricerca sta aprendo una nuova finestra di comprensione su cosa significhi essere infettati dall’HIV, un virus che si stima colpisca 38 milioni di persone nel mondo. Milioni di persone in tutto il mondo sono morte dall’inizio della pandemia di HIV 40 anni fa.

La maggior parte dei pazienti assume farmaci antiretrovirali per tutta la vita per tenere sotto controllo il virus, ma i controllori d’élite possono facilmente sottomettere l’HIV per lunghi periodi senza bisogno di farmaci. Sebbene la paziente di San Francisco sia stata infettata nel 1992, ha tenuto a bada il virus per decenni. La sua esistenza – e quella di altri controllori d’élite – sfida il dogma di vecchia data secondo cui l’infezione da HIV è invariabilmente per tutta la vita.

Le nuove scoperte si uniscono a un crescente corpo di lavoro che potrebbe eventualmente gettare le basi per futuri interventi farmaceutici per aiutare la stragrande maggioranza dei pazienti affetti da HIV a eliminare il virus sulla base di principi che gli scienziati stanno imparando dai controllori d’élite, persone che hanno raggiunto le cosiddette “cure sterilizzanti”. .”

“Prove crescenti suggeriscono che il controllo duraturo della replicazione dell’HIV-1 senza farmaci è reso possibile da efficaci risposte immunitarie cellulari”, ha scritto l’autore principale, il dott. Xiaodong Lian insieme ai suoi colleghi.

Lian e altri membri del team hanno studiato quelle che chiamano le sottili “orme” del sistema immunitario che rivelano come i controllori d’élite sono in grado di eliminare l’infezione da HIV senza farmaci. I dati del loro lavoro sperimentale suggeriscono che i virus dell’immunodeficienza umana praticabili nei controllori d’élite possono affrontare una maggiore pressione da parte delle cellule del sistema immunitario. Di conseguenza, i virus non sono in grado di schivare il formidabile esercito del sistema immunitario.

Il team di Boston sapeva, entrando nella ricerca, che il sistema immunitario è un vero e proprio arsenale capace di una potente attività antivirale. Tuttavia, per la maggior parte delle persone infette da HIV, la risposta immunitaria è gravemente compromessa, motivo per cui i farmaci antiretrovirali sono fondamentali per la sopravvivenza. I farmaci agiscono bloccando la replicazione del virus.

“Abbiamo tracciato in modo completo [the] effetti delle risposte immunitarie antivirali sulle sequenze provirali intatte e difettose dei controllori d’élite”, ha affermato Lian nel rapporto, riferendosi allo stato virale in cui l’HIV inserisce il suo materiale genetico nel DNA di una cellula ospite.

La parola “provirale” non è solo la chiave per comprendere ciò che Lian e colleghi stavano studiando, ma è anche cruciale per comprendere la permanenza dell’infezione da HIV nella stragrande maggioranza delle persone che contraggono il virus e si affidano a farmaci antiretrovirali. Un provirus è una sequenza genetica che si è integrata nel DNA dell’ospite. Questo atto di furtività consente al virus di rimanere latente e di nascondersi nel corpo.

Piuttosto che replicarsi come virus a circolazione libera, l’HIV si replica insidiosamente quando la cellula ospite si replica, il che significa che quando la cellula è quiescente e non si replica, nemmeno l’HIV. E poiché la sequenza provirale si è insinuata nel DNA dell’ospite, il sistema immunitario non viene avvisato della presenza dell’HIV durante questo periodo di latenza del provirus.

Infatti, quando l’HIV si integra nel macchinario genetico dell’ospite inserendo copie del suo genoma nel DNA dell’ospite, crea ciò che è noto come serbatoio virale.

Lian e il team del Ragon Institute hanno scoperto che per i controllori d’élite, l’infezione da HIV funziona in modo diverso, una conclusione che hanno tratto studiando sia i provirus intatti che quelli difettosi perché entrambi erano presenti nei cromosomi dei controllori d’élite.

Hanno anche scoperto che i provirus dei controllori avevano meno mutazioni rispetto a quelli nelle persone che richiedono una terapia antiretrovirale. Le mutazioni spesso si evolvono per aiutare il virus a sfuggire al riconoscimento da parte delle cellule T. Un’altra scoperta riportata dal team di Ragon ha rivelato che i provirus nei controllori d’élite avevano maggiori probabilità di essere sequestrati nelle regioni cromosomiche dove non si replicano facilmente, ma possono essere facilmente rilevati dai pattugliatori del sistema immunitario.

Risultati come questi hanno aiutato gli immunologi, quelli del Ragon Institute e altri in tutto il mondo, a evidenziare le differenze tra i controllori d’élite e le persone che richiedono una terapia antiretrovirale per tutta la vita.

“Studi recenti hanno iniziato a svelare differenze pronunciate tra i serbatoi virali persistenti nei controllori d’élite e la maggior parte degli individui trattati con antiretrovirali”, ha scritto Lian.

Tutte le nuove scoperte stanno aiutando a svelare parte del mistero alla base del fenomeno del controllo dell’élite. Il Ragon Institute ha riportato sulla rivista Natura l’anno scorso che il paziente di San Francisco, un controllore d’élite, non aveva sequenze provirali intatte nel suo genoma. È completamente libera dall’HIV. Sulla base della ricerca del Ragon Institute, questo suggerisce che il sistema immunitario del paziente di San Francisco potrebbe aver completamente eliminato il serbatoio dell’HIV della donna. Gli scienziati si riferiscono a questo raro evento come a una “cura sterilizzante”.

Altri due pazienti, il defunto Timothy Brown della California, ampiamente noto come il paziente di Berlino, e Adam Castillejo del Regno Unito, che è stato soprannominato il paziente di Londra, sono stati entrambi dichiarati guariti dall’HIV. Entrambi gli uomini, tuttavia, erano stati sottoposti a trapianti di cellule staminali per il cancro, che hanno portato il loro sistema immunitario a eliminare il virus. Brown è morto nel 2020 dopo che il cancro del sangue è rimbalzato in modo aggressivo. Né il paziente di San Francisco né il paziente di Esperanza sono stati sottoposti a una procedura con cellule staminali, nota anche come trapianto di midollo osseo, che fornisce ai pazienti un nuovo apporto di sangue.

Come il paziente di San Francisco, il paziente Esperanza, un controller d’élite dall’Argentina, non aveva provirus dell’HIV intatti quando gli scienziati hanno studiato un sorprendente 1,19 miliardi di cellule del sangue e 500 milioni di cellule legate ai tessuti. Un rapporto sul suo caso è stato pubblicato il mese scorso dagli scienziati del Ragon Institute nel Annali di Medicina Interna.

Tutti i risultati suggeriscono che alla fine potrebbe esserci un “percorso attuabile verso una cura sterilizzante” per i pazienti che non sono in grado di farlo da soli, hanno detto gli scienziati dell’istituto, riassumendo la loro ricerca sul paziente Esperanza. Più lavoro, dicono questi esperti, ci aspetta.

“Esiste un ampio consenso sul fatto che il controllo d’élite e senza farmaci della replicazione dell’HIV-1 è, nella maggior parte dei casi, mediato da fattori immunitari dell’ospite. Tuttavia, il controllo d’élite potrebbe non verificarsi semplicemente a causa della presenza di potenti risposte immunitarie antivirali per sopprimere il virus in corso replica”, hanno concluso Lian e colleghi.

“Abbiamo eseguito valutazioni simultanee delle singole sequenze provirali e delle loro corrispondenti posizioni cromosomiche per generare un’analisi completa del panorama del serbatoio provirale di provirus intatti e difettosi da controllori d’élite. Queste indagini hanno dimostrato un profilo di serbatoio atipico di provirus intatti in controllori d’élite”.


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