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I neuroni sovraeccitati calmanti possono proteggere il cervello dopo l’ictus

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Un coagulo di sangue che si forma nell’arteria carotide. Credito: copyright American Heart Association

Un nuovo studio ha spinto gli scienziati a riconsiderare un’idea un tempo popolare ma controversa nella ricerca sull’ictus.

I neuroscienziati credevano che dopo un ictus, calmare i neuroni sovraeccitati potrebbe impedire loro di rilasciare una molecola tossica che può uccidere i neuroni già danneggiati dalla mancanza di ossigeno. Questa idea è stata supportata da studi su cellule e animali, ma ha perso il favore all’inizio degli anni 2000 dopo che numerosi studi clinici non sono riusciti a migliorare i risultati per i pazienti con ictus.

Ma un nuovo approccio ha prodotto la prova che l’idea potrebbe essere stata scartata troppo frettolosamente. Le nuove scoperte sono disponibili online sulla rivista Cervello.

Scansionando l’intero genoma di quasi 6.000 persone che hanno avuto un ictus, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno identificato due geni associati al recupero entro le prime 24 ore fondamentali dopo l’ictus. Gli eventi, buoni o cattivi, che si verificano nel primo giorno hanno portato i pazienti con ictus sulla loro rotta verso il recupero a lungo termine. Entrambi i geni si sono rivelati coinvolti nella regolazione dell’eccitabilità neuronale, fornendo la prova che i neuroni sovrastimolati influenzano gli esiti dell’ictus.

“C’è stata questa domanda persistente sul fatto che l’eccitotossicità sia davvero importante per il recupero dell’ictus nelle persone”, ha affermato il co-autore senior Jin-Moo Lee, MD, Ph.D., Andrew B. e Gretchen P. Jones Professor e capo del dipartimento di Neurologia. “Possiamo curare l’ictus in un topo usando bloccanti dell’eccitotossicità. Ma negli esseri umani abbiamo eseguito numerosi studi clinici e non siamo riusciti a muovere l’ago. Ognuno di essi era negativo. In questo studio, su 20.000 geni, il massimo due risultati genetici indicano meccanismi che coinvolgono l’eccitazione neuronale. Questo è piuttosto notevole. Questa è la prima prova genetica che mostra l’eccitotossicità nelle persone e non solo nei topi”.

Ogni anno quasi 800.000 persone negli Stati Uniti hanno ictus ischemico, il tipo più comune di ictus. Gli ictus ischemici si verificano quando un coagulo blocca un vaso sanguigno e interrompe l’ossigeno a una parte del cervello, provocando intorpidimento improvviso, debolezza, confusione, difficoltà a parlare o altri sintomi. Nelle successive 24 ore, i sintomi di alcune persone continuano a peggiorare mentre di altri si stabilizzano o migliorano.

Negli anni ’90, Dennis Choi, MD, Ph.D., allora capo del Dipartimento di Neurologia della Washington University, condusse ricerche rivoluzionarie sull’eccitotossicità nell’ictus. Lui e altri hanno dimostrato che l’ictus può indurre i neuroni a rilasciare grandi quantità di glutammato, una molecola che trasmette messaggi eccitatori tra i neuroni. Il glutammato viene costantemente rilasciato dai neuroni come parte del normale funzionamento del sistema nervoso, ma troppo tutto in una volta può essere tossico. Gli sforzi per tradurre questa ricerca di base in terapie per le persone non hanno avuto successo e alla fine le aziende farmaceutiche hanno lasciato scadere i loro programmi di sviluppo di farmaci antieccitotossici.

Ma Lee, che in precedenza ha lavorato sull’eccitotossicità con Choi, non si è arreso. Ha collaborato con il ricercatore di genetica e co-autore senior Carlos Cruchaga, Ph.D., Barbara Burton e Reuben M. Morriss III Professore di Neurologia e professore di psichiatria; prima autrice Laura Ibañez, Ph.D., assistente professore di psichiatria; e co-autrice Laura Heitsch, MD, assistente professore di medicina d’urgenza e di neurologia, per affrontare la domanda su cosa guida il danno cerebrale post-ictus. Il team ha identificato le persone che avevano avuto un ictus e ha cercato differenze genetiche tra coloro che avevano recuperato naturalmente una funzione sostanziale nel primo giorno e quelli che non l’hanno fatto.

In qualità di membri dell’International Stroke Genetics Consortium, il team di ricerca è stato in grado di studiare 5.876 pazienti con ictus ischemico provenienti da sette paesi: Spagna, Finlandia, Polonia, Stati Uniti, Costa Rica, Messico e Corea del Sud. Hanno misurato il recupero o il deterioramento di ogni persona durante il primo giorno utilizzando la differenza tra i loro punteggi sulla scala dell’ictus del National Institutes of Health (NIH) a sei e 24 ore dopo la comparsa dei sintomi. La scala misura il grado di danno neurologico di una persona sulla base di misure come la capacità di rispondere a domande di base come “Quanti anni hai?”; eseguire movimenti come alzare il braccio o la gamba; e provare sensazioni quando viene toccato.

I ricercatori hanno eseguito uno studio di associazione sull’intero genoma scansionando il DNA dei partecipanti per le variazioni genetiche legate al cambiamento nei loro punteggi della scala dell’ictus NIH. I primi due risultati erano i geni che codificavano per le proteine ​​ADAM23 e GluR1. Entrambi sono legati all’invio di messaggi eccitatori tra i neuroni. ADAM23 forma ponti tra due neuroni in modo che le molecole di segnalazione come il glutammato possano essere passate dall’uno all’altro. GluR1 è un recettore per il glutammato.

“Siamo partiti senza ipotesi sul meccanismo della lesione neuronale”, ha detto Cruchaga. “Siamo partiti dal presupposto che alcune varianti genetiche sono associate al recupero dell’ictus, ma quali siano, non abbiamo indovinato. Abbiamo testato ogni singolo gene e regione genetica. Quindi il fatto che un’analisi imparziale abbia prodotto due geni coinvolti nell’eccitotossicità dice noi che deve essere importante”.

Negli anni successivi all’abbandono dello sviluppo di farmaci antieccitotossici, i farmaci anti-coaguli sono diventati lo standard di cura per l’ictus ischemico. Tali farmaci mirano a ripristinare il flusso sanguigno in modo che l’ossigeno, e qualsiasi altra cosa nel flusso sanguigno, compresi i farmaci, possa raggiungere il tessuto cerebrale colpito. Di conseguenza, le terapie neuroprotettive sperimentali che hanno fallito in passato potrebbero essere più efficaci ora che hanno maggiori possibilità di raggiungere l’area interessata.

“Sappiamo che quel primo periodo di 24 ore ha il maggiore impatto sui risultati”, ha detto Lee. “Oltre le 24 ore, ci sono rendimenti decrescenti in termini di influenza sul recupero a lungo termine. Al momento, non abbiamo agenti neuroprotettivi per le prime 24 ore. Molti degli studi originali con agenti antieccitotossici sono stati eseguiti alla volta quando non eravamo sicuri del miglior progetto di prova. Abbiamo imparato molto sull’ictus negli ultimi decenni. Penso che sia tempo per un riesame. ”


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