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I farmaci immunomodulatori hanno migliorato la sopravvivenza delle persone ricoverate in ospedale con COVID-19

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Micrografia elettronica a scansione colorata di una cellula apoptotica (verde) infettata con particelle di virus SARS-COV-2 (blu), isolata da un campione di un paziente. Credito: NIAID

Un ampio studio clinico randomizzato e controllato con placebo condotto dal National Institutes of Health mostra che il trattamento di adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 con infliximab o abatacept, farmaci ampiamente utilizzati per il trattamento di alcune malattie autoimmuni, non ha ridotto significativamente i tempi di guarigione ma ha sostanzialmente migliorato stato clinico e ridurre i decessi.

Alcuni pazienti COVID-19 sperimentano una risposta immunitaria in cui il sistema immunitario libera quantità eccessive di proteine ​​che innescano un’infiammazione che può portare a sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza multiorgano e altre complicazioni pericolose per la vita. Nell’ambito dell’iniziativa pubblico-privato Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV), NIH ha lanciato lo studio clinico ACTIV-1 Immune Modulators per determinare se alcuni farmaci che aiutano a ridurre al minimo gli effetti di una risposta immunitaria iperattiva potrebbero accelerare il recupero e ridurre decessi negli adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 da moderato a grave. Il protocollo master ACTIV-1 comprendeva tre sottostudi; ognuno ha testato un farmaco immunomodulatore rispetto a un placebo. Questo approccio ha consentito una valutazione coordinata ed efficiente di più agenti investigativi contemporaneamente.

Il National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) del NIH ha coordinato e supervisionato la sperimentazione con i finanziamenti della Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) dell’Ufficio del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti dell’Assistente Segretario per la preparazione e la risposta.

“Questi promettenti risultati di ACTIV-1 dimostrano il potere collaborativo delle partnership pubblico-privato per accelerare le risposte terapeutiche durante questa crisi sanitaria globale senza precedenti”, ha affermato il direttore ad interim del NIH Lawrence A. Tabak, DDS, Ph.D. “Lavorando insieme, NIH e i nostri partner ACTIV hanno portato i migliori strumenti e progetti di studi clinici nei nostri arsenali di ricerca. L’innovativo modello ACTIV sta portando maggiore chiarezza alla ricerca di trattamenti COVID-19 efficaci e basati sull’evidenza”.

I partecipanti ad ACTIV-1 sono stati assegnati in modo casuale a uno dei farmaci immunomodulatori o placebo in aggiunta allo standard di cura, che può includere remdesivir (Veklury) fornito da Gilead Sciences, Inc. Circa il 90% ha ricevuto remdesivir e circa l’85% ha ricevuto desametasone .

Gli investigatori hanno monitorato i partecipanti e registrato il loro stato clinico quotidianamente mentre erano ricoverati in ospedale secondo una scala di otto punti che andava dal non ricoverato senza limitazioni alle attività fino alla morte. Il rapporto completo su questi dati in una rivista scientifica sottoposta a revisione paritaria è previsto per l’autunno del 2022 e un preprint sarà disponibile prima.

I risultati della linea superiore hanno mostrato:

  • Rispetto al placebo, i partecipanti che hanno ricevuto infliximab (Remicade) hanno mostrato un miglioramento forte ma non statisticamente significativo nell’endpoint primario del tempo al recupero misurato dal giorno della dimissione dall’ospedale. Sono stati osservati miglioramenti sostanziali sia per gli endpoint secondari chiave di mortalità che per lo stato clinico a 28 giorni. I 518 partecipanti che hanno ricevuto infliximab hanno avuto un tasso di mortalità del 10,0%, rispetto al 14,5% dei 519 partecipanti che hanno ricevuto il placebo, con una probabilità di morte aggiustata inferiore del 40,5%. Il miglioramento relativo della mortalità è stato simile sia nei partecipanti moderatamente che gravemente malati. Le persone nel gruppo infliximab avevano il 43,8% di probabilità di miglioramento clinico migliori rispetto a quelle nel gruppo placebo. Infliximab, somministrato in dose singola, è stato sviluppato e commercializzato da Janssen Biotech, Inc., una delle società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson.
  • Rispetto al placebo, i partecipanti che hanno ricevuto abatacept (Orencia) hanno mostrato un miglioramento forte ma non statisticamente significativo nell’endpoint primario del tempo al recupero misurato dal giorno della dimissione dall’ospedale. Sono stati osservati miglioramenti sostanziali sia per gli endpoint secondari chiave di mortalità che per lo stato clinico a 28 giorni. I 509 partecipanti che hanno ricevuto abatacept hanno avuto un tasso di mortalità dell’11,0%, rispetto al 15,0% dei 513 partecipanti che hanno ricevuto il placebo, con una probabilità di morte aggiustata inferiore del 37,4%. Il miglioramento relativo della mortalità è stato simile sia nei partecipanti moderatamente che gravemente malati. Le persone nel gruppo abatacept avevano una probabilità di miglioramento clinico migliore del 34,2% rispetto a quelle del gruppo placebo. Abatacept, somministrato in dose singola, è stato sviluppato e commercializzato da Bristol Myers Squibb.
  • L’iscrizione al terzo sottostudio di valutazione del medicinale sperimentale cenicriviroc è stato interrotto nel settembre 2021 dopo che un comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) ne aveva raccomandato la chiusura per mancanza di efficacia. Cenicriviroc è stato fornito da AbbVie.

I risultati saranno resi disponibili ai gruppi di linee guida per il trattamento e agli organismi di regolamentazione.

“Quando somministrati in aggiunta ai trattamenti standard di cura, come remdesivir e desametasone, infliximab e abatacept hanno offerto ciascuno una sostanziale riduzione della mortalità”, ha affermato il presidente del protocollo dello studio, William G. Powderly, MD, direttore dell’Istituto di scienze cliniche e traslazionali e condirettore della Divisione delle Malattie Infettive presso la Washington University School of Medicine di St. Louis. “Questi farmaci potrebbero potenzialmente aggiungere alle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento dei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19”.

Da ottobre 2020 a dicembre 2021, lo studio clinico ACTIV-1 Immune Modulators ha arruolato 1.971 partecipanti in 46 strutture mediche negli Stati Uniti e 23 strutture mediche in America Latina. Lo studio è stato riesaminato periodicamente da un DSMB indipendente e durante lo svolgimento dello studio non sono stati rilevati problemi di sicurezza.

Il programma Clinical and Translational Science Awards (CTSA) di NCATS e il Trial Innovation Network hanno svolto un ruolo chiave nell’iscrizione dei partecipanti negli Stati Uniti.

“Più della metà dei siti del programma CTSA ha contribuito con la propria infrastruttura e competenza per accelerare il completamento di questo processo”, ha affermato Joni L. Rutter, Ph.D., direttore ad interim di NCATS. “Questo progetto di prova collaborativo ed efficiente su piattaforma multinazionale ha semplificato la nostra capacità di testare in modo urgente e solido terapie promettenti per il trattamento di persone ricoverate in ospedale con COVID-19”.


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