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I farmaci che prendono di mira il riciclaggio delle cellule potrebbero essere usati per soffocare le cellule tumorali

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10 t-test valore p rispetto alla differenza di rapporto dei campioni normali (lato sinistro) e del tumore KPCY (lato destro) e i punti rossi evidenziano tutti i DUB significativi. f Espressione di USP25 nel tumore PDAC e nei tessuti normali sulla base di set di dati TCGA e GTEx RNA-seq disponibili pubblicamente, generati utilizzando la piattaforma online GEPIA, con i parametri log2fold-change cutoff 1 e p-value cutoff 0,01. Nel box plot, la linea centrale riflette la mediana. g Analisi istologica e immunoistochimica della colorazione USP25 nei tumori PDAC di pazienti primari. La barra della scala è 100 µm. h Grafico di sopravvivenza di Kaplan-Meier di pazienti con PDAC che esprimono livelli superiori (n = 51, rosso) o inferiori (n = 126, nero) di USP25, generati utilizzando la piattaforma online del plotter Kaplan-Meier. I tick verticali rappresentano eventi censurati; logrank p = 0,024, test log-rank a due code. I dati di origine vengono forniti come file di data di origine. Credito: Comunicazioni sulla natura (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29684-9″ width=”800″ height=”529″>
L’USP25 è altamente espresso ed enzimaticamente attivo nel PDAC rispetto al normale tessuto pancreatico, che è correlato a una scarsa sopravvivenza del paziente. un’analisi istologica e immunoistochimica dell’espressione di Usp25 nei tessuti normali del pancreas e del tumore KPCY. La barra della scala è 100 µm. b Quantificazione dell’area di colorazione positiva di Usp25 (n = 6 animali biologicamente indipendenti per gruppo), visualizzata come media ± DS. La significatività statistica è stata determinata dal test t di Student a due code. c Analisi istologica e immunoistochimica dell’espressione di Usp25 nel tessuto tumorale KPCY (n = 5 animali biologicamente indipendenti per gruppo). La barra della scala è 1000 µm, l’inserto è 100 µm. d Visualizzazione in gel di DUB marcati con Cy5-Ub-ABP nei tessuti murini del pancreas normale rispetto a quelli del tumore KPCY (n = 3 animali biologicamente indipendenti per gruppo). e Analisi di spettrometria di massa di DUB marcati con Biotina-ubiquitina-ABP nel pancreas normale e nel tessuto tumorale KPCY. I replicati biologici sono stati mediati e visualizzati come -log mediano normalizzato10 t-test valore p rispetto alla differenza di rapporto dei campioni normali (lato sinistro) e del tumore KPCY (lato destro) e i punti rossi evidenziano tutti i DUB significativi. f Espressione di USP25 nel tumore PDAC e nei tessuti normali sulla base di set di dati TCGA e GTEx RNA-seq disponibili pubblicamente, generati utilizzando la piattaforma online GEPIA, con i parametri log2fold-change cutoff 1 e p-value cutoff 0,01. Nel box plot, la linea centrale riflette la mediana. g Analisi istologica e immunoistochimica della colorazione USP25 nei tumori PDAC di pazienti primari. La barra della scala è 100 µm. h Grafico di sopravvivenza di Kaplan-Meier di pazienti con PDAC che esprimono livelli superiori (n = 51, rosso) o inferiori (n = 126, nero) di USP25, generati utilizzando la piattaforma online del plotter Kaplan-Meier. I tick verticali rappresentano eventi censurati; logrank p = 0,024, test log-rank a due code. I dati di origine vengono forniti come file di data di origine. Credito: Comunicazioni sulla natura (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29684-9

I tumori del pancreas riciclano le risorse per alimentare la loro sopravvivenza e crescita, aprendo la possibilità di nuovi trattamenti volti a impedirgli di farlo, riferiscono gli scienziati.

Nuove scoperte mostrano che i tumori del pancreas utilizzano una proteina chiave “riciclatrice” per tenere il passo con la loro costante richiesta di ossigeno ed energia, mentre crescono e si diffondono. Il blocco del riciclatore potrebbe soffocare le cellule tumorali del pancreas privandole di ossigeno ed energia, e i ricercatori ora hanno in programma di creare nuovi farmaci volti a soffocare i tumori. Il nuovo studio è il primo a studiare il ruolo nel cancro del pancreas degli “enzimi deubiquitilanti” (DUB), che impediscono ad altre proteine ​​di essere “raccolte” dal corpo in modo che possano essere invece riciclate.

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USP25, una proteina chiave “riciclatrice”.

Il team, guidato da scienziati dell’Institute of Cancer Research di Londra, ha utilizzato tecniche di analisi delle proteine ​​nei topi e nei “mini-tumori” coltivati ​​in piastre di tessuto del paziente per esplorare il ruolo dei DUB nell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Hanno identificato un DUB chiamato USP25 come una proteina chiave “riciclatrice” che ha supportato la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali. La ricerca è pubblicata in Comunicazioni sulla natura.

I tumori del pancreas sono noti per avere “microambienti” a basso contenuto di ossigeno. Questo perché la rapida crescita del cancro del pancreas spesso supera l’apporto di ossigeno, di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere. I ricercatori hanno scoperto che USP25 può regolare una proteina nota come HIF-1a per aiutare le cellule del cancro del pancreas ad adattarsi ai bassi livelli di ossigeno nel tumore. L’USP25 lo fa impedendo che HIF-1a venga “conservato”, in modo che possa formare nuovi vasi sanguigni per fornire sangue ossigenato al cancro.

Le cellule tumorali sono affamate di ossigeno

Gli scienziati hanno dimostrato che l’eliminazione genetica dell’USP25, o il suo blocco usando farmaci, significava che i mini-tumori non erano in grado di crescere, poiché erano affamati di ossigeno. Credono che agendo come una proteina “riciclatrice”, l’USP25 possa invertire le modifiche proteiche su HIF-1a che lo destinano a essere degradato dall’organismo, stabilizzando HIF-1a e consentendogli di continuare a fornire ossigeno e sostanze nutritive alle cellule tumorali. In questo modo, USP25 svolge un ruolo nell’aiutare la crescita e la diffusione del cancro del pancreas.

I ricercatori ritengono che il meccanismo possa essere importante anche per altri tipi di tumore a basso contenuto di ossigeno, come il cancro al seno, e intendono esplorarlo ulteriormente. Cercheranno di progettare inibitori dell’USP25 e, infine, di valutare il nuovo approccio al trattamento nei pazienti con cancro del pancreas. Stanno anche progettando di studiare il ruolo di altri DUB drogabili nel cancro del pancreas.

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L’Istituto di ricerca sul cancro (ICR) ha lanciato il mese scorso il suo nuovo Centro per la degradazione delle proteine, dove gli scienziati mireranno a sfruttare il normale sistema di smaltimento dei rifiuti nelle cellule per creare nuove forme di trattamento del cancro. L’obiettivo finale del centro è quello di portare a nuovi trattamenti per i pazienti con tumori attualmente non farmacologici e difficili da curare.

Un nuovo approccio per un cancro difficile da curare

Il professor Axel Behrens, direttore scientifico del Cancer Research UK Convergence Science Center presso l’Institute of Cancer Research di Londra e l’Imperial College di Londra, ha dichiarato: “I nostri risultati mostrano che i tumori del pancreas riciclano le proteine ​​all’interno delle cellule per tenere il passo con la loro domanda di ossigeno e Impedendo ad altre proteine ​​di essere degradate dal corpo, la proteina riciclatrice USP25 può aiutare a fornire ossigeno e sostanze nutritive alle cellule tumorali, alimentandone la crescita.

“Se riusciamo a creare farmaci per impedire all’USP25 di svolgere la sua funzione di riciclo, potremmo essere in grado di soffocare le cellule tumorali privandole di ossigeno ed energia. Speriamo di poter eventualmente testare questo nuovo approccio nelle persone con cancro al pancreas, un forma particolarmente difficile da trattare e mortale della malattia”.

Il professor Kristian Helin, amministratore delegato dell’Istituto di ricerca sul cancro di Londra, ha dichiarato: “Questo studio presenta un’entusiasmante scoperta scientifica: i tumori del pancreas hanno bisogno di riciclare risorse per rimanere in vita e continuare a crescere. Il cancro del pancreas è estremamente aggressivo e difficile da curare trattamento e abbiamo bisogno di approcci nuovi di zecca e altamente innovativi se vogliamo risolverlo. Attendo con impazienza le prossime fasi di questa ricerca, poiché i nostri scienziati mirano a creare potenziali nuovi trattamenti per i tumori del pancreas”.


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