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Gli scienziati trovano indizi molecolari dietro le fasi acute e croniche della lesione cerebrale traumatica

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Rappresentazione qualitativa del biomarcatore TBI specifico della lesione acuta A2 HCDR3 (verde) e dei nuclei cellulari (blu) nel tessuto 1-dpi. Regione di interesse (ROI) rappresentata in un riquadro bianco. Barre di scala, 200 μm. Credito: Sarah Stabenfeldt, Arizona State University

Una nuova ricerca condotta dagli scienziati dell’Arizona State University ha rivelato alcuni dei primi indizi molecolari dettagliati associati a una delle principali cause di morte e disabilità, una condizione nota come lesione cerebrale traumatica (TBI).

Il trauma cranico è una preoccupazione crescente per la salute pubblica, che colpisce più di 1,7 milioni di americani con un costo annuo stimato di $ 76,5 miliardi di dollari. È una delle principali cause di morte e disabilità per bambini e giovani adulti nei paesi industrializzati e le persone che soffrono di trauma cranico hanno maggiori probabilità di sviluppare deficit cognitivi e comportamentali gravi a lungo termine.

“Purtroppo, i meccanismi molecolari e cellulari della progressione del danno da trauma cranico sono sfaccettati e devono ancora essere completamente chiariti”, ha affermato Sarah Stabenfeldt, professoressa dell’ASU e leader e corrispondente autrice dello studio, che appare sulla rivista La scienza avanza. “Di conseguenza, questa complessità influisce sullo sviluppo di opzioni diagnostiche e terapeutiche per il trauma cranico; l’obiettivo della nostra ricerca era quello di affrontare questi limiti attuali”.

Il loro approccio di ricerca consisteva nell’eseguire una ricerca “biopanning” per rivelare diverse firme molecolari chiave, chiamate biomarcatori, identificate subito dopo l’evento lesivo (la fase acuta) e anche le conseguenze a lungo termine (la fase cronica) del trauma cranico.

“Per il trauma cranico, la patologia si evolve e cambia nel tempo, il che significa che una singola proteina o recettore può essere sovraregolata in una fase della lesione, ma non due settimane dopo”, ha affermato Sarah Stabenfeldt. “Questo ambiente dinamico rende complicato lo sviluppo di una strategia di targeting di successo”.

Per superare queste limitazioni, gli scienziati dell’ASU, guidati da Sarah Stabenfeldt, utilizzano un modello murino per il loro studio per iniziare a studiare le cause alla radice del trauma cranico identificando biomarcatori, impronte molecolari uniche trovate con una determinata lesione o malattia.

“La comunità di ricerca sul neurotrauma è un campo consolidato che ha sviluppato e caratterizzato modelli animali preclinici per comprendere meglio la patologia del trauma cranico e valutare l’efficacia degli interventi terapeutici”, ha affermato Stabenfeldt. “L’utilizzo del modello murino stabilito ci ha permesso di condurre biomarcatori per scoprire dove stava progredendo la complessità e l’evoluzione della patologia della lesione”.

Gli scienziati possono spesso iniziare a progettare agenti terapeutici o dispositivi diagnostici basati sulla scoperta di biomarcatori. Il team di Stabenfeldt ha utilizzato un approccio “dal basso” alla scoperta dei biomarcatori.

I metodi di scoperta “top-down” si concentrano sulla valutazione dei biomarcatori candidati in base al loro coinvolgimento noto nella condizione di interesse”, ha affermato il primo autore dello studio Briana, un recente dottorato di ricerca nel laboratorio di Stabenfeldt. “Al contrario, un “bottom- up” analizza i cambiamenti nella composizione dei tessuti e trova un modo per collegare tali cambiamenti alla condizione. È un approccio più imparziale, ma può essere rischioso perché è possibile identificare marcatori che non sono specifici della condizione o patologia di interesse”.

Successivamente, hanno utilizzato diversi strumenti e tecniche di “biopanning” all’avanguardia per identificare e catturare molecole, inclusa una tale tecnica di “esca” per pescare potenziali molecole bersaglio chiamata sistema di visualizzazione dei fagi, oltre all’alta velocità Sequenziamento del DNA per identificare bersagli proteici all’interno del genoma e spettrometri di massa per sequenziare i frammenti peptidici dagli esperimenti di visualizzazione di fase.

Un ulteriore ostacolo alla scoperta è la fisiologia unica di una rete a maglie progettata per proteggere il cervello da lesioni o sostanze chimiche dannose, chiamata barriera ematoencefalica (BBB).

“La barriera ematoencefalica (BBB) ​​è una barriera tra il tessuto vascolare e quello cerebrale”, spiega Stabenfeldt. “In un individuo sano, il BBB regola strettamente lo scambio di nutrienti e rifiuti dal sangue al cervello e viceversa, essenzialmente compartimentando il cervello/sistema nervoso centrale”.

‘Tuttavia, questa barriera complica anche la somministrazione di farmaci al cervello in modo che la maggior parte delle molecole/farmaci non attraversi passivamente questa barriera; pertanto, il campo della somministrazione di farmaci ha cercato modi per modulare sia i meccanismi di ingresso che di somministrazione. Allo stesso modo, per i biomarcatori ematici per il trauma cranico o altre malattie neurodegenerative, la specificità della patologia e il trasferimento della molecola (se ha origine nel cervello) dal cervello al sangue è una sfida”.

Quando si verifica un trauma cranico, la lesione iniziale può interrompere il BBB, che innesca una cascata di morte cellulare, tessuti e detriti strappati e interrotti.

La lesione a lungo termine provoca infiammazione e gonfiore e provoca l’attivazione della risposta immunitaria, ma può anche portare a una compromissione delle fonti di energia del cervello o può soffocare l’afflusso di sangue al cervello, portando a una maggiore morte delle cellule neuronali e disabilità permanente.

Un vantaggio chiave della loro suite di strumenti sperimentali e tecniche del sistema di visualizzazione dei fagi è che le molecole e i potenziali biomarcatori identificati sono abbastanza piccoli da scivolare attraverso i minuscoli fori all’interno del reticolo del BBB, aprendo così la strada a terapie basate su queste molecole.

Quindi, nonostante tutti questi ostacoli, la squadra ha trovato un modo.

“Il nostro studio sfrutta la sensibilità e la specificità dei fagi per scoprire nuovi motivi di targeting”, ha affermato Stabenfeldt. “La combinazione di fago e NGS [next-generation sequencing] è stato utilizzato in precedenza, sfruttando così l’analisi bioinformatica. Il contributo unico del nostro studio sta mettendo insieme tutti questi strumenti specificamente per un modello in vivo di trauma cranico”.

Hanno trovato una suite di biomarcatori unici associati solo alle fasi acute o croniche del trauma cranico. Nella fase acuta, il motivo di targeting TBI ha riconosciuto bersagli associati principalmente a disfunzioni metaboliche e mitocondriali (la centrale elettrica della cellula), mentre il motivo TBI cronico era in gran parte associato a processi neurodegenerativi.

“Il nostro metodo per la scoperta dei biomarcatori era abbastanza sensibile da rilevare lesioni nei cervelli che sono stati raccolti in diversi punti degli esperimenti”, ha detto la prima autrice dello studio Briana Martinez, un recente dottorato di ricerca. laureato nel laboratorio di Stabenfeldt. “È stato davvero interessante vedere che le proteine ​​coinvolte nelle malattie neurodegenerative sono state rilevate 7 giorni dopo l’infortunio, ma non nel precedente timepoint di 1 giorno dopo l’infortunio. Il fatto che siamo stati in grado di osservare queste differenze mostra davvero quanto sia utile questo metodo potrebbe essere nell’esplorazione di vari aspetti della lesione cerebrale”.

Potrebbe anche iniziare a spiegare perché le persone che hanno avuto un trauma cranico sono più suscettibili allo sviluppo di malattie neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer più avanti nella vita.

Questa pipeline di scoperta di successo servirà ora come base per le terapie e la diagnostica per TBI mirate di prossima generazione.

Successivamente, il gruppo prevede di approfondire le sue collaborazioni con i partner clinici dell’ASU ed espandere i propri studi per iniziare a cercare queste stesse molecole in campioni umani.


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