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Gli scienziati riorganizzano le cellule T CAR per fungere da “microfarmacie” per i farmaci antitumorali

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Cellule cancerogene

Immagine al microscopio elettronico di un singolo linfocita umano. Credito: Dr. Triche National Cancer Institute

Le immunoterapie chiamate cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) utilizzano versioni geneticamente modificate delle cellule immunitarie del paziente per combattere il cancro. Questi trattamenti hanno dato energia alla cura del cancro, specialmente per le persone con determinati tipi di tumori del sangue. Ora, gli scienziati dello Sloan Kettering Institute (SKI) del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno sviluppato nuove cellule CAR T che possono fare qualcosa che i loro predecessori non possono fare: produrre farmaci.

Le cellule CAR T standard sono progettate in laboratorio per riconoscere marcatori specifici sulle cellule tumorali. Quando queste cellule CAR T vengono restituite a un paziente, proliferano e vanno all’attacco, agendo come una sorta di “farmaco vivente”.

Nonostante la loro utilità per il trattamento dei tumori del sangue, esistono diversi limiti degli attuali modelli CAR T. Uno è che le cellule T CAR possono uccidere solo le cellule cancerose che contengono il marcatore che sono progettate per riconoscere. Ma non è raro che le cellule cancerose smettano di produrre questo marker e quindi “scappano” dalla terapia.

Un secondo problema è che le cellule T CAR possono diventare “esaurite” e persino inibite dalle stesse cellule cancerose. Infine, le cellule T CAR esistenti funzionano bene solo contro i tumori del sangue che le cellule T CAR possono facilmente raggiungere. Contro i tumori solidi densi nel polmone o nel seno, sono per lo più impotenti.

Per superare questi ostacoli, un team di ricercatori SKI ha progettato un tipo completamente nuovo di cellule CAR T che funge da “microfarmacia”: può fornire un carico utile di farmaci tossici direttamente a un tumore, uccidendo entrambe le cellule tumorali che contengono il marcatore del cancro come così come quelle cellule cancerose vicine che non lo fanno. Inoltre, le cellule ingegnerizzate possono produrre il farmaco anche dopo che si sono esaurite e il farmaco non viene soppresso dal cancro.

“Le chiamiamo cellule SEAKER”, afferma il medico-scienziato David A. Scheinberg, presidente del programma di farmacologia molecolare in SKI, che dirige anche il Centro per la terapia sperimentale. “SEAKER sta per cellule killer armate di enzimi sintetici. Queste cellule combinano il potere di ricerca del bersaglio delle cellule immunitarie con la capacità di generare localmente un potente farmaco antitumorale per un doppio effetto”.

La molecola che combatte il cancro è quella che il presidente del programma di biologia chimica SKI Derek Tan, il dott. Il collaboratore di Scheinberg al progetto, scoperto in precedenza durante lo sviluppo di antibiotici. La molecola, chiamata AMS, è così potente che non può essere iniettata direttamente nel flusso sanguigno di un animale. Ma quando viene prodotto localmente solo nel sito di un tumore, è efficace nell’uccidere in modo sicuro le cellule tumorali nei topi. Gli scienziati non hanno ancora testato la tecnologia nelle persone.

I dettagli sulla piattaforma SEAKER, che secondo gli scienziati è applicabile sia al cancro che ad altre malattie, sono stati pubblicati il ​​30 dicembre 2021, in Natura chimica biologia.

Un approccio unico alla somministrazione del farmaco

L’idea di utilizzare le cellule T CAR per fornire agenti terapeutici aggiuntivi non è nuova di zecca. Diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato che è possibile indurli a produrre proteine ​​immunitarie come anticorpi e citochine. Ma far sì che le cellule CAR T producano un farmaco antitumorale a piccole molecole è una prospettiva più complicata.

“Le cellule umane normalmente non possono produrre questo tipo di composto”, afferma il dott. Tan.

Per trovare una soluzione alternativa, il team ha ideato un approccio intelligente. Hanno collegato il farmaco antitumorale a un’altra sostanza chimica che “maschera” la sua funzione. Quindi, hanno ingegnerizzato geneticamente le cellule T per creare un enzima che taglia la molecola mascherante dal farmaco.

“In contrasto con i farmaci a piccole molecole, le cellule umane sono molto brave a produrre enzimi, quindi le cellule T CAR sono in grado di produrlo in modo efficace”, aggiunge il dott. Tan.

Quando la versione inattiva del farmaco, chiamata profarmaco, viene iniettata nel flusso sanguigno, circola attraverso il corpo. L’enzima prodotto dalle cellule CAR T agisce come una forbice, rilasciando la parte attiva del profarmaco nella sede del tumore.

Gli scienziati hanno testato le loro cellule SEAKER sia su cellule cancerose che crescono in un piatto che su modelli murini. In entrambi i casi, le cellule SEAKER si sono comportate meglio delle normali cellule T CAR nell’uccidere le cellule tumorali.

Il team di SKI ha anche dimostrato che le loro cellule SEAKER funzionano con diversi profarmaci e diversi enzimi di scissione, da cui si riferiscono a questa tecnologia come a una “piattaforma”.

Una scommessa rischiosa vinta

Gli scienziati sottolineano la natura “alto rischio, alta ricompensa” della loro ricerca.

“È una delle idee più selvagge su cui abbia mai lavorato”, afferma il dott. Tan. “È molto eccitante che l’abbiamo fatto funzionare.”

Grazie al finanziamento iniziale del Centro per la terapia sperimentale e la filantropia di MSK, sono stati in grado di correre un rischio e alla fine di far decollare l’idea. Successivamente, il National Institutes of Health (NIH) ha fornito finanziamenti aggiuntivi.

Il Dr. Tan aggiunge che questo progetto è un buon esempio di come la ricerca della scienza di base non correlata al cancro presso MSK possa generare nuove scoperte con rilevanza per il cancro.

Eliminare il cancro e altre malattie

Ora che gli scienziati hanno dimostrato che le loro cellule SEAKER funzionano nei topi, c’è stato molto interesse per l’approccio. In effetti, una società chiamata CoImmune ha già concesso in licenza la tecnologia di MSK per sviluppare la tecnologia delle cellule T CAR per studi sull’uomo.

“C’è un’opportunità per comprendere meglio i limiti delle cellule T CAR e in particolare progettare nuove opzioni di trattamento che hanno il potenziale per affrontare le sfide con l’eliminazione delle masse tumorali e della tossicità”, afferma Charles Nicolette, Ph.D., amministratore delegato di CoImmune. “Questa entusiasmante collaborazione ci consente di valutare questo approccio completamente nuovo che potrebbe fornire una nuova opzione di trattamento per i pazienti con tumori solidi”.

“La collaborazione con CoImmune è entusiasmante perché abbiamo bisogno di un’azienda che se ne occupi per ampliare e produrre un prodotto standardizzato”, aggiunge il dott. Scheinberg.

Un’altra parte del fascino della tecnologia SEAKER è che ha più di una possibile applicazione.

“Si potrebbe immaginare che venga utilizzato per produrre farmaci per combattere altre condizioni, come malattie e infezioni autoimmuni”, afferma il dott. Scheinberg.

Ma per ora, l’attenzione dei ricercatori di MSK e di CoImmune sarà sul cancro. Il Dr. Scheinberg ipotizza che una sperimentazione clinica sul cancro sia tra due o tre anni.


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