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Gli antibiotici influiscono sul microbioma intestinale e sulla resistenza agli antibiotici

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Comunicazioni sulla natura (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29919-9″ width=”800″ height=”530″>
Resistomo in topi trattati con antibiotici. a Per ciascun gruppo sono mostrati i livelli di abbondanza relativa ARG complessivi (n = 8 repliche biologiche). *rappresenta la significatività con un valore p aggiustato inferiore a 0,05 come valutato utilizzando un test di Wilcoxon rank-sum. La linea centrale indica il valore mediano (50° percentile), mentre le linee esterne del riquadro rappresentano il 25° e il 75° percentile. I baffi neri segnano il 5° e il 95° percentile. b Categorie AMR significativamente differenziate abbondanti risultate arricchite nei topi trattati con antibiotici rispetto a diversi punti temporali, ovvero giorno 0, giorno 7 e giorno 21, *Nature Communications con valore p aggiustato (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29919-9

Gli antibiotici sono comunemente usati per trattare le infezioni e garantire la sicurezza delle procedure chirurgiche. Tuttavia, il loro uso eccessivo ha portato all’emergere e alla diffusione di batteri resistenti, dando luogo a una “corsa agli armamenti” per cui farmaci sempre più potenti stanno diventando una necessità. Poiché la resistenza agli antimicrobici rappresenta una sfida sanitaria in continua crescita in tutto il mondo, i ricercatori del gruppo di ricerca Systems Ecology presso il Luxembourg Center for Systems Biomedicine (LCSB) e il Dipartimento di scienze della vita (DLSM) e del gruppo Molecular Disease Mechanisms presso DLSM hanno esplorato l’impatto del trattamento antibiotico sulla comunità microbica che abita l’intestino dei topi. I loro risultati, recentemente pubblicati in Comunicazioni sulla natura, evidenziano che alcuni batteri hanno maggiori probabilità di acquisire geni di resistenza agli antimicrobici rispetto ad altri. I ricercatori descrivono anche i meccanismi chiave coinvolti nell’evoluzione a breve termine della resistenza agli antibiotici all’interno del microbioma intestinale.

Studio del resistoma intestinale in un modello murino

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L’uso di antibiotici sia nel trattamento delle malattie umane che nell’allevamento di animali ha alimentato l’accumulo di resistenza antimicrobica (AMR) a livello globale. Molti batteri hanno ora sviluppato resistenza a diverse classi di antibiotici, impedendo il trattamento completo delle infezioni e provocando un numero di decessi in rapida crescita in tutto il mondo. Una recente pubblicazione in La lancetta mostra che, nel 2019, il carico globale associato alle infezioni resistenti ai farmaci è stato stimato in circa 5 milioni di decessi, di cui l’AMR è stata la causa diretta di circa 1,3 milioni di decessi. “L’attuale tendenza non è chiaramente al ribasso, con il COVID-19 che alimenta ulteriormente il problema della resistenza antimicrobica, lasciandoci nel corso di 10 milioni di morti all’anno entro il 2050”, dettaglia il Prof. Paul Wilmes, capo del gruppo Systems Ecology. “Questo è il motivo per cui l’AMR viene attualmente definita “pandemia silenziosa”. Tuttavia, c’è ancora molto da imparare sulla sua evoluzione, i tempi e la trasmissione”.

I ricercatori dell’Università del Lussemburgo hanno utilizzato un modello murino per comprendere meglio i meccanismi che modellano la progressione della resistenza antimicrobica. Trattando un gruppo di topi con un cocktail di antibiotici ad ampio spettro, rappresentativo dei regimi utilizzati nelle procedure preoperatorie, e seguendone l’effetto sul microbioma intestinale nel tempo, hanno studiato come alcuni batteri acquisiscono geni di resistenza agli antimicrobici. “Abbiamo progettato il nostro studio per capire in quale fase vengono acquisiti i geni di resistenza e in che modo i patogeni resistenti possono emergere dopo un singolo ciclo di antibiotici”, spiega la dott.ssa Laura de Nies, ricercatrice post-dottorato nel gruppo Systems Ecology e co-prima autrice di la pubblicazione.

Cambiamenti nella composizione indotti da antibiotici

I ricercatori hanno osservato un cambiamento importante nella composizione del microbioma intestinale dei topi trattati con antibiotici. Mentre la maggior parte delle popolazioni batteriche residenti è stata esaurita a causa del trattamento, l’Akkermansia muciniphila ei membri delle famiglie Enterobacteriaceae, Enterococcaceae e Lactobacillaceae sono rimasti recalcitranti al trattamento antibiotico.

“È interessante notare che sappiamo già che questi batteri sono arricchiti nell’intestino dei pazienti con malattia di Parkinson e sono associati ad altre malattie croniche”, aggiunge la dott.ssa Elisabeth Letellier, capo del gruppo Molecular Disease Mechanisms. “Il fatto che siano più resistenti agli antibiotici mostra quanto possa essere diffusa l’implicazione dell’AMR e quanto sia importante comprendere meglio i meccanismi sottostanti”.

Aumento dei geni di resistenza agli antimicrobici

Oltre ai cambiamenti nella composizione del microbioma intestinale, gli scienziati hanno anche osservato che i topi trattati con antibiotici mostravano abbondanze significativamente più elevate nei geni di resistenza agli antimicrobici. Più specificamente, hanno visto un aumento dei geni che conferiscono resistenza a tre dei quattro antibiotici somministrati e le analisi suggeriscono che questi geni sono stati probabilmente acquisiti nel tempo piuttosto che essere originariamente codificati nel DNA dei batteri. “I nostri risultati mostrano che la pressione selettiva degli antibiotici somministrati può portare a un’evoluzione in tempo reale della resistenza antimicrobica all’interno del microbioma intestinale”, spiega la dott.ssa Susheel Bhanu Busi, membro del gruppo Systems Ecology e co-primo autore della pubblicazione. “Significa che un singolo trattamento potrebbe già essere sufficiente per guidare il cambiamento all’interno della comunità microbica e per portare all’acquisizione di nuovi geni di resistenza da parte di alcuni batteri”.

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La resistenza antimicrobica si diffonde attraverso elementi genetici mobili

È già noto che i batteri possono sviluppare resistenza antimicrobica attraverso due distinti meccanismi genetici, mutazioni spontanee o accumulo e diffusione di geni di resistenza tramite elementi genetici mobili (MGE). Questi elementi sono un tipo di materiale genetico che può essere trasferito da una specie all’altra. Promuovono il trasferimento dei geni di resistenza tra le popolazioni batteriche attraverso un processo noto come trasferimento genico orizzontale.

Per comprendere meglio il meccanismo che porta all’aumento osservato dei geni di resistenza agli antimicrobici nei topi trattati con antibiotici, i ricercatori hanno studiato il ruolo degli MGE. Hanno scoperto che gli integroni, un tipo specifico di elemento genetico mobile, hanno svolto un ruolo chiave nella mediazione della resistenza agli antibiotici contro il cocktail di antibiotici somministrato. “I geni di resistenza trovati nei nostri topi trattati con antibiotici sono stati per lo più conferiti dagli integroni, evidenziando un meccanismo genetico sottovalutato per la trasmissione della resistenza agli antibiotici”, descrive il Prof. Paul Wilmes. “Questi risultati fanno luce sui processi a breve termine che modellano la composizione delle comunità esposte agli antibiotici e sull’evoluzione della resistenza antimicrobica”.

Poiché molti di questi integroni erano associati a genomi di famiglie batteriche recalcitranti al trattamento antibiotico, come le Akkermansiaceae e le Enterobacteriaceae, questi risultati rafforzano anche l’importanza di alcuni gruppi tassonomici. “Lo studio sottolinea il ruolo chiave di batteri specifici e, data l’associazione di questi batteri con alcune malattie croniche, dobbiamo continuare a esplorare il ruolo degli integroni nel facilitare la resistenza antimicrobica all’interno e al di fuori di questo taxon”, conclude il Prof. Wilmes.


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