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È stato scoperto un “punto debole” che rende potenzialmente vulnerabili i tumori multiresistenti

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Credito: Pixabay/CC0 di dominio pubblico

Una delle maggiori sfide che i ricercatori sul cancro devono affrontare è capire perché alcuni pazienti non rispondono ai trattamenti. In alcuni casi, i tumori mostrano quella che è nota come resistenza multifarmaco (MDR), che limita significativamente le opzioni terapeutiche per i pazienti. I ricercatori del Centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro (CNIO) hanno scoperto una delle cause della MDR e una potenziale strategia per combatterla. Il lavoro, che si basa principalmente su linee cellulari ed è quindi ancora lontano dall’uso clinico, è pubblicato in Medicina molecolare EMBO.

I nostri risultati “spiegano perché molte delle terapie disponibili non funzionano in alcuni tumori e allo stesso tempo identificano il punto debole di questi tumori resistenti”, spiega Oscar Fernandez-Capetillo, capo del Gruppo per l’instabilità genomica del CNIO e autore principale di questa ricerca. “Ora sappiamo che questa vulnerabilità può essere sfruttata utilizzando farmaci già esistenti”.

Come mostra lo studio, le mutazioni che inattivano la funzione di un particolare gene, FBXW7, “riducono la sensibilità alla stragrande maggioranza delle terapie disponibili”, scrivono gli autori, ma allo stesso tempo rendono le cellule tumorali vulnerabili all’azione di un particolare tipo di droga: quelli che attivano la “risposta integrata allo stress” (ISR).

Una mutazione molto comune nei tumori umani

“FBXW7 è uno dei 10 geni più frequentemente mutati nei tumori umani” ed è associato a “una scarsa sopravvivenza in tutti i tumori umani”, aggiungono gli autori.

Lo studio è iniziato utilizzando la tecnologia CRISPR nelle cellule staminali del topo per cercare mutazioni che generano resistenza agli agenti antitumorali come cisplatino, rigosertib o luce ultravioletta. Le mutazioni nel gene FBXW7 sono emerse all’inizio, suggerendo che questa mutazione potrebbe conferire MDR. L’analisi bioinformatica di database come la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), con informazioni sulla risposta di oltre mille linee cellulari tumorali umane a migliaia di composti, ha confermato che le cellule mutanti FBXW7 sono resistenti alla maggior parte dei farmaci disponibili in questo set di dati .

Indipendentemente dalle mutazioni, ulteriori analisi nel Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) hanno rivelato che livelli ridotti di espressione di FBXW7 erano anche associati a una risposta peggiore alla chemioterapia. In effetti, gli autori suggeriscono di utilizzare i livelli di FBXW7 come biomarcatore per prevedere la risposta del paziente ai farmaci.

Senza FBXW7, i mitocondri sono stressati

Avendo stabilito il legame tra carenza di FBXW7 e multi-resistenza, i ricercatori hanno cercato la sua causa. Lo hanno trovato nei mitocondri, gli organelli cellulari coinvolti nel metabolismo e nella respirazione cellulare.

Le cellule carenti di FBXW7 hanno mostrato un eccesso di proteine ​​​​mitocondriali, che in precedenza è stato riscontrato essere associato alla resistenza ai farmaci. Tuttavia, un’analisi dettagliata di questi organelli ha ulteriormente rivelato che i mitocondri di queste cellule multiresistenti sembravano essere molto stressati.

Un antibiotico efficace contro le cellule tumorali

La scoperta di questo stress mitocondriale sarebbe la chiave per identificare strategie per superare la resistenza ai farmaci nelle cellule con mutazioni FBXW7. I mitocondri sono i resti di batteri antichi che si sono fusi con le cellule eucariotiche primitive miliardi di anni fa; quindi, se gli antibiotici attaccano i batteri, un antibiotico potrebbe uccidere una cellula cancerosa troppo ricca di mitocondri?

Infatti, in passato sono state identificate proprietà antitumorali di alcuni antibiotici, ma si trattava di casi isolati e quindi potenzialmente attribuibili a mutazioni individuali sconosciute nei pazienti. Fernandez-Capetillo e il suo gruppo hanno dimostrato che l’antibiotico tigeciclina è effettivamente tossico per le cellule carenti di FBXW7, aprendo una nuova strada di ricerca per affrontare la multi-resistenza.

Farmaci che agiscono iperattivando le risposte allo stress

Ma probabilmente ancora più importante è la scoperta del perché questo antibiotico ha proprietà antitumorali. Gli autori dell’articolo appena pubblicato mostrano che la tigeciclina uccide le cellule iperattivando la risposta integrata allo stress (ISR) e dimostrano inoltre che altri farmaci in grado di attivare l’ISR sono anche tossici per le cellule con mutazioni FBXW7.

Vale la pena notare che molti di questi farmaci attivanti l’ISR sono terapie oncologiche di uso clinico comune oggi e che fino ad ora si presumeva che funzionassero con altri meccanismi. Tuttavia, il presente studio rivela che parte della loro efficacia antitumorale è dovuta al loro effetto nell’attivare l’ISR.

“Il nostro studio, insieme ad altri lavori recenti, indica che l’attivazione dell’ISR potrebbe essere un modo per superare la resistenza alla chemioterapia. Tuttavia, resta ancora molto lavoro da fare. Quali farmaci attivano l’ISR in modo migliore e più forte? Quali pazienti trarrebbero maggior beneficio da questo strategia? Tentare di rispondere a queste domande è ciò che ci proponiamo di fare nell’immediato futuro”, afferma Fernandez-Capetillo.


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