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Due anticorpi si sinergizzano nel triplo smacco per i tumori pediatrici

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Due anticorpi si sinergizzano nel triplo danno ai tumori pediatrici, rileva lo studio

Un’immagine di una cellula di neuroblastoma. Le cellule tumorali trasportano segnali “non mangiarmi”, ma la somministrazione di due anticorpi ha modificato i segnali e ha spinto le cellule immunitarie a divorare le cellule tumorali. Credito: Vshivkova/Shutterstock.com

Una combinazione di anticorpi antitumorali ha prodotto una risposta fortemente sinergica in due tumori pediatrici difficili da trattare, secondo un nuovo studio, condotto sui topi, condotto da ricercatori della Stanford University School of Medicine.

I risultati, pubblicati online il 13 gennaio a Medicina della Natura, forniscono speranza per trattamenti migliori del neuroblastoma, un tumore che colpisce i bambini piccoli che si sviluppa dalle cellule nervose, e dell’osteosarcoma, un tumore osseo che si osserva più spesso negli adolescenti e nei giovani adulti. Da un terzo alla metà dei pazienti con questi tumori non rispondono mai a trattamenti come chemioterapia, radioterapia e chirurgia o rispondono ma poi subiscono una ricaduta. La maggior parte di questi pazienti muore a causa della malattia.

I ricercatori hanno somministrato ai topi con gli anticorpi del cancro che hanno preso di mira due tipi di marcatori immunitari sulla superficie delle cellule tumorali. Presi insieme, gli anticorpi, chiamati anti-GD2 e anti-CD47, hanno funzionato molto più potentemente contro i tumori di uno solo.

“Siamo rimasti sorpresi da quanto bene ha funzionato, da quanto bene si sono combinati tra loro”, ha affermato Robbie Majzner, MD, assistente professore di pediatria e autore senior dello studio. “L’anti-GD2 da solo non ha fatto quasi nulla nei topi e nemmeno l’anti-CD47 ha fatto nulla, ma quando li abbiamo messi insieme, i topi con neuroblastoma sono guariti inaspettatamente. Abbiamo semplicemente pensato che fosse fantastico e valesse la pena esplorarlo ulteriormente”.

A quaranta giorni dall’inizio dell’esperimento, tutti i topi con neuroblastoma che avevano ricevuto i singoli anticorpi erano morti a causa dei loro tumori, mentre tutti i topi che avevano ricevuto entrambi gli anticorpi erano stati curati.

La combinazione ha anche impedito la diffusione del cancro nei topi con osteosarcoma, ha detto Majzner.

I risultati promettenti hanno portato alla prima sperimentazione clinica che testa la combinazione di anticorpi. Sta arruolando circa 80 partecipanti – bambini e giovani adulti che hanno avuto una recidiva di neuroblastoma o il cui neuroblastoma non ha mai risposto al trattamento, o che hanno avuto una recidiva di osteosarcoma – in 14 siti in tutto il paese, tra cui Stanford Children’s Health. Majzner è il principale investigatore del processo.

“Stiamo già traducendo i risultati nella clinica e siamo entusiasti di vedere cosa fa la combinazione di anticorpi nei bambini”, ha affermato la ricercatrice Johanna Theruvath, MD, autrice principale dello studio. “Speriamo davvero che ci sarà un vantaggio”.

Gli anticorpi smascherano le cellule cattive

Le cellule sane hanno marcatori di superficie che interagiscono con il sistema immunitario in vari modi, inclusi marcatori colloquialmente noti come segnali “non mangiarmi”. Questi marcatori cellulari impediscono alle cellule dell’aspirapolvere del sistema immunitario, chiamate macrofagi, di inghiottire le cellule dell’uomo buono. Sfortunatamente, molti tumori sfuggono al sistema immunitario mostrando alti livelli di segnali “non mangiarmi”, consentendo alle cellule maligne di mascherarsi come innocue.

Gli anticorpi somministrati ai topi nello studio hanno bloccato due diversi marcatori della superficie cellulare. Uno dei marcatori, CD47, è un noto segnale “non mangiarmi” che è stato scoperto a Stanford nel 2010 ed è abbondante all’esterno della maggior parte dei tipi di cellule tumorali. Gli anticorpi anti-CD47 sono stati testati in diversi studi clinici e hanno dimostrato di aiutare potenzialmente a curare i linfomi.

Il secondo marcatore, GD2, è abbondante sulle cellule di neuroblastoma; si trova anche su alcuni altri tumori, tra cui l’osteosarcoma e il cancro del polmone a piccole cellule. Gli anticorpi anti-GD2 sono stati usati per trattare i bambini con neuroblastoma recidivante dall’inizio degli anni 2000. Secondo i risultati di uno studio clinico del 2010, la somministrazione dell’anticorpo a tali pazienti aumenta la percentuale di pazienti senza cancro due anni dopo il trattamento.

In un piatto, la combinazione di anticorpi anti-GD2 e anti-CD47 ha spinto i macrofagi a divorare molte più cellule di neuroblastoma di quanto potrebbero fare i due anticorpi da soli. Il risultato è stato ripetuto quando i ricercatori hanno somministrato i due anticorpi a topi con neuroblastoma.

“Nel modello del tumore localizzato, la cura è stata mantenuta”, ha detto Theruvath. “Abbiamo immaginato i topi: i loro tumori si sono ridotti e non sono tornati”.

Sebbene la combinazione di anticorpi fosse in qualche modo meno potente nell’osteosarcoma, ha impedito al cancro di diffondersi ai polmoni dei topi. Questa scoperta è stata incoraggiante perché le metastasi polmonari sono una causa comune di morte nelle persone con questa malattia. “In questo momento, la sopravvivenza è estremamente scarsa per i pazienti con osteosarcoma con metastasi”, ha detto Theruvath. “Riteniamo che i tassi di sopravvivenza per i bambini con malattia metastatica possano davvero essere migliorati”.

Due anticorpi, tre effetti benefici

I ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti per scoprire come i due anticorpi hanno funzionato insieme. Hanno scoperto che GD2, il cui meccanismo d’azione era sconosciuto, funziona anche come un segnale “non mangiarmi”. Quando entrambi i segnali GD2 e CD47 “non mangiarmi” sono stati bloccati dai rispettivi anticorpi, le cellule erano molto meno in grado di nascondersi dai macrofagi scavenging, hanno scoperto i ricercatori.

Inoltre, le cellule possono segnalare ai macrofagi quando sono pronte per essere mangiate. Attirano i macrofagi mettendo un segnale “mangiami”, noto come calreticolina, sulla loro superficie. Quando vengono somministrati anticorpi anti-GD2, le cellule producono più calreticolina e sono quindi bersagli più attraenti per il sistema immunitario.

In breve, la combinazione di anticorpi anti-GD2 e anti-CD47 fornisce un triplo smacco alle cellule tumorali: gli anticorpi bloccano due tipi di segnali “non mangiarmi”, consentendo al tempo stesso un segnale “mangiami” di diventare più abbondante . I macrofagi, che valutano l’equilibrio dei segnali cellulari, ricevono un chiaro messaggio per divorare le cellule tumorali.

“Questo ha aperto nuove strade nel mio laboratorio per capire come le cellule tumorali vengono uccise e rimosse dai macrofagi”, ha detto Majzner.

I risultati hanno anche fornito al team di ricerca nuovi criteri per individuare quali combinazioni di anticorpi potrebbero portare alle più potenti immunoterapie contro il cancro.

“Abbiamo imparato che esiste davvero una logica per la quale gli anticorpi funzionano bene insieme”, ha detto Theruvath.


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