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Come trasformare il muscolo in una fabbrica di proteine ​​per la terapia genica avanzata

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Lila Gierasch (al centro), professoressa di biochimica e biologia molecolare presso UMass Amherst. Credito: UMass Amherst

In un nuovo importante sviluppo nella ricerca per sviluppare migliori terapie geniche con cui trattare una serie di malattie, i ricercatori dell’Università del Massachusetts Amherst e della UMass Chan Medical School hanno recentemente annunciato di aver mappato l’espressione e la maturazione della proteina alfa-1 antitripsina (AAT) con una chiarezza senza precedenti. I risultati, che descrivono in dettaglio il ripiegamento molecolare della proteina, sono stati pubblicati nel Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze e aiuterà a sviluppare terapie specifiche per il trattamento di una malattia ereditaria nota come carenza di alfa-1 antitripsina, oltre a trattare in modo più efficace un’ampia gamma di malattie genetiche.

Negli ultimi anni si è verificata una rivoluzione nel trattamento delle malattie. Ora è chiaro che esiste un’intera gamma di malattie, come il deficit di AAT, che insorgono quando i nostri corpi producono proteine ​​disfunzionali a livello genetico. La produzione di AAT difettoso o quantità inadeguate di AAT possono causare gravi malattie ai polmoni e al fegato. Queste malattie devono essere curate fornendo all’organismo le proteine ​​mancanti o, ancora meglio, insegnando all’organismo a produrre le proteine ​​mancanti introducendo una copia intatta del gene specifico produttore di proteine ​​nel DNA della cellula destra.

Ma non è un compito facile insegnare al corpo a produrre una proteina mancante. Per fare ciò, devi prima immettere il giusto gene che produce proteine ​​nel corpo, in genere tramite un’iniezione intramuscolare, un’iniezione, e alle cellule specifiche che producono quella proteina. Successivamente, devi assicurarti che una volta che il corpo inizia a produrre la proteina che prima mancava, quella proteina sia correttamente piegata nella sua forma finale corretta: nel caso dell’AAT, quella forma assomigli a una trappola per topi carica pronta per essere fatta scattare. Infine, quella proteina correttamente ripiegata deve farsi strada dalla cellula a qualsiasi punto del corpo sia necessaria.

È una serie di problemi enormemente complessa che richiede un gruppo di ricerca con esperienza in biologia molecolare, biologia cellulare, ripiegamento proteico e terapia genica, nonché strutture di ricerca all’avanguardia in cui condurre il lavoro, come il Models to Medicine Center di UMass Amherst’s Institute for Applied Life Sciences, che ospita i laboratori in cui gran parte della ricerca è stata completata.

“Questo progetto è il risultato di oltre un decennio di collaborazione e spazia dalla scienza di base al laboratorio”, afferma Daniel Hebert, professore di biochimica e biologia molecolare presso UMass Amherst e uno dei coautori dell’articolo . Il finanziamento per la ricerca è stato fornito dalla Fondazione Alpha-1 e dal National Institutes of Health.

Fare una trappola per topi migliore

Inizia con Terence R. Flotte, il professore Celia e Isaac Haidak, vice cancelliere esecutivo, prevosto e preside della TH Chan School of Medicine. Flotte, un pioniere nelle terapie geniche, ha sviluppato un modo per utilizzare l’innocuo virus adeno-associato, o AAV, come veicolo per fornire terapie geniche. “Abbiamo completato tre studi clinici in cui iniettiamo AAV contenente la versione normale del gene AAT nel muscolo per creare un ‘rilascio sostenuto’ della proteina nei pazienti con deficit di AAT”, afferma Flotte. “Ma fino ad ora non abbiamo capito quanto bene la proteina AAT fosse elaborata all’interno del muscolo a livello biochimico”.

Tuttavia, non tutte le cellule del corpo sono in grado di produrre tutte le proteine ​​di cui il corpo ha bisogno. L’AAT, ad esempio, è meglio prodotto nel fegato. Ma, poiché la maggior parte dei colpi avviene in un muscolo, pensa ai colpi che ricevi nel braccio, il team aveva bisogno di capire come fare in modo che le cellule muscolari si comportassero in modo più simile alle cellule del fegato nella loro produzione di AAT, e quindi come ottenere l’AAT prodotto nel muscolo ai polmoni e al fegato dove è necessario.

Si scopre che Hebert è un esperto proprio in queste domande e, dopo aver confermato che le cellule muscolari sono scarse produttrici di AAT, ha contribuito a sviluppare una tecnica che aumenta la secrezione di AAT nelle cellule muscolari di circa il 50 percento utilizzando una specie di sostanza chimica , noto come regolatore della proteostasi, chiamato acido idrossamico suberoylanilide o SAHA. “È un modo per convincere i muscoli a fare parte del lavoro del fegato”, dice.

Eppure, non tutte le proteine ​​sono uguali. La loro forma è fondamentale per determinare come, o se, una proteina funziona come dovrebbe. Il processo di come una proteina assume una forma specifica, chiamato problema del ripiegamento delle proteine, è stato al centro di Lila Gierasch, illustre professoressa di biochimica e biologia molecolare presso UMass Amherst, per tutta la sua carriera.

“Queste molecole proteiche sono assolutamente affascinanti”, afferma Gierasch. “Sembrano piccole trappole per topi e devono essere metastabili”: immagina una trappola che hai appena posizionato e che attende un topo. “È una forma molto speciale e deve essere esattamente giusta, altrimenti la proteina non funzionerà come dovrebbe”.

Sebbene il team si sia concentrato sul deficit di AAT come caso di studio, il loro lavoro mostra che i trattamenti combinatori, che includono sia le terapie geniche che i regolatori della proteostasi, possono aumentare l’efficacia delle terapie geniche, non solo per il deficit di AAT, ma per molti disturbi genetici più generalmente.

“Il nostro obiettivo finale”, afferma Gierasch, “è quello di fornire un colpo facile che possa curare un disturbo genetico molto difficile e potenzialmente devastante. Ci vuole un team ampiamente interdisciplinare, con competenze raccolte sia dal laboratorio che dal lato del paziente, per venire con una risposta”.


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