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Approfondimenti sul gene del cancro al seno che potrebbero portare a un migliore screening del rischio

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Credito: Pixabay/CC0 di dominio pubblico

Le mutazioni ereditarie del gene BRCA1 possono aumentare significativamente il rischio di cancro al seno e alle ovaie di una persona, ma non tutte le mutazioni del gene sono dannose. Per fornire ai pazienti e ai loro medici una migliore preparazione per comprendere e gestire il rischio di cancro individuale, i ricercatori dell’Huntsman Cancer Institute hanno valutato come centinaia di diverse mutazioni influiscano su una funzione chiave della proteina BRCA1.

In uno studio pubblicato il 2 giugno 2022, in L’American Journal of Human GeneticsSean Tavtigian, Ph.D., ricercatore dell’Huntsman Cancer Institute e professore di scienze oncologiche dell’Università dello Utah (U of U), spiega che queste informazioni possono essere utilizzate per valutare il significato clinico di ciascuna di queste mutazioni, solo una frazione delle quali hanno scoperto di causare malattie.

I test genetici possono determinare se una persona è portatrice di una mutazione all’interno del gene BRCA1 che è noto per aumentare il rischio di cancro. Coloro che lo fanno potrebbero aver bisogno di uno screening del cancro più frequente di quanto raccomandato per le persone a rischio medio. Possono anche prendere in considerazione la chirurgia profilattica o la chemioprevenzione per ridurre il rischio. Ma quando i test rivelano una variante di significato sconosciuto, i pazienti e i medici non hanno le informazioni di cui hanno bisogno per guidare tali decisioni.

“Ci sono decine di migliaia di pazienti con varianti non classificate in BRCA1”, afferma Tavtigian, che ha guidato il nuovo studio. Molti di questi, dice, causano sottili cambiamenti alla proteina BRCA1, alterando solo uno dei quasi 2.000 aminoacidi da cui è costituita. Alcuni di questi cambiamenti, noti come sostituzioni missenso, interferiscono con la capacità di BRCA1 di svolgere il proprio lavoro e aumentano la probabilità che si sviluppi il cancro. Altri no.

Con test di laboratorio, analisi computazionali e dati clinici, i ricercatori stanno analizzando l’impatto di queste mutazioni. “Stiamo raggiungendo il punto in cui dovremmo essere in grado di classificare tutte le possibili sostituzioni missenso in BRCA1 nel corso dei prossimi anni”, afferma Tavtigian. Tali informazioni miglioreranno la capacità dei medici di valutare il rischio dei loro pazienti di sviluppare il cancro sulla base di test genetici. Il nuovo lavoro del suo team avvicina i ricercatori a questo obiettivo.

Per valutare un’ampia serie di potenziali mutazioni missenso, Tavtigian e i suoi colleghi si sono concentrati su una regione critica di BRCA1: il segmento di cui la proteina ha bisogno per interagire con un partner essenziale, BARD1. All’interno di questa regione possono verificarsi quasi 600 diverse sostituzioni missenso. Il team di Tavtigian ha realizzato versioni di BRCA1 con ciascuno di essi e ha testato l’efficienza con cui si legavano a BARD1 all’interno delle cellule umane cresciute in laboratorio.

Poiché BRCA1 non può funzionare se non può legarsi a BARD1, il team è stato in grado di utilizzare i risultati di questo test di laboratorio per valutare la probabilità che ogni sostituzione missenso aumenterebbe il rischio di cancro di un portatore. Utilizzando un sistema matematico basato su punti che il team di Tavtigian aveva precedentemente sviluppato, hanno determinato che l’89% delle sostituzioni missenso erano categorie benigne, probabilmente benigne, patogene o probabilmente patogene, raccomandate dall’American College of Medical Genetics (ACMG) per la valutazione delle varianti nei geni associati alla malattia. Meno del 20% delle mutazioni missenso testate dal team è risultato patogeno e solo una frazione delle mutazioni è rimasta nella categoria di significato incerto.

I dati di centinaia di migliaia di persone con e senza cancro sono stati utilizzati per convalidare i risultati e confermare che le interazioni di BRCA1 con BARD1 nei loro test di laboratorio erano un indicatore affidabile della probabilità che le mutazioni causino la malattia.

Tavtigian osserva che i punteggi calcolati dal suo team per la probabilità di patogenicità di ciascuna mutazione sono facilmente convertibili nelle categorie discrete utilizzate dall’ACMG, ma incoraggia i ricercatori ad adottare un approccio più quantitativo. Dice che il metodo basato sulle statistiche, che può essere applicato alle varianti in qualsiasi gene associato alla malattia e non richiede strumenti computazionali sofisticati, classifica in modo più rigoroso il potenziale impatto di una mutazione. In definitiva, ciò trasmetterà informazioni preziose per aiutare i medici a capire in che modo la genetica personale dei pazienti può influire sulla loro salute.


Fornito da Huntsman Cancer Institute

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